百圖生科(BioMap)是生物計算引擎驅動的突破創新藥物研發平臺,由百度創始人李彥宏發起創立,致力于將先進AI等信息技術(IT)與前沿生物技術(BT)相結合,構建獨特的靶點挖掘及藥物設計能力,聚焦于解析免疫調控機理,開發創新的治療性藥物,造福人類健康。目前公司擁有近萬平米的實驗室,50+個靶點及藥物研發資產組合。
2021年5月,百圖生科宣布設立 “免疫圖譜卓越計劃”,面向臨床轉化醫學研究者和科研合作者,廣泛征集合作項目,為合作者提供資源和資金上的支持,利用生物計算引擎加速腫瘤、自身免疫性疾病、纖維化、感染性疾病、衰老等多個疾病領域的臨床觀測和研究。截至目前,我們已支持了20余個聯合研究項目,與國內10余家三甲醫院達成了項目合作。
2022年5月29日,百圖生科免疫專家委員會正式成立,在第一次全體工作會議上,專家們結合免疫生物學的進展和未滿足的臨床需求,創新性地提出了五大高價值且有望利用生物計算手段加速提供解決方案的免疫學問題(即“五大計算免疫問題”),并就每個方向進行了深入的探討和闡述。
同時,百圖生科與免疫專家委員們攜手編制了《計算免疫問題白皮書》,對這五大問題進行了細化,并對生物計算解決手段進行了展望。
完整版《計算免疫問題白皮書》PDF獲取方式:
進入微信“百圖生科”公眾號對話框回復關鍵詞“白皮書”
卓越開發者計劃全面升級
圍繞五大計算免疫問題,百圖生科推出升級版的免疫圖譜“卓越開發者計劃”,攜手更多元的卓越開發者——前沿生物技術專家、藥物開發專家、臨床專業團隊以及BioTech企業,提供百圖生科更強大的生物計算引擎、投入更多的頂級行業資源和資金,并在中國科協生命科學學會聯合體等機構的指導下,聯手更多的生命科學領域科技工作者,依托更加強大的“百圖生科免疫專家委員會”,更精準地探尋腫瘤、自身免疫性疾病、纖維化、感染性疾病、衰老等疾病的復雜免疫規律,開發計算免疫學的新工具和方法,研發高價值商業化免疫藥物管線,從而使更多針對免疫疾病的早期發現加速轉變為實際可用的藥物,為等待中的患者跑出加速度,為未被滿足的臨床需求提供新的治療方案。
加入“卓越開發者計劃”,您將獲得:
1.董晨院士領銜的免疫專家委員會提供專業建議
2.資金投入、資源幫扶、商業化利益分享
3.生物計算引擎的全方位能力賦能
我們關注的五大計算免疫問題
1.基于免疫功能的免疫細胞分型
定義精細的免疫細胞亞型、探究細胞間的相互作用,對于理解免疫機制在疾病發生發展中的作用具有重要意義。現有免疫細胞分型通常僅基于細胞本身的基因表達特征,沒能將其與疾病特征或/和免疫狀態相關聯,也忽略了細胞群體的多態性和在疾病進展中的動態變化。近年來,單細胞測序與空間轉錄組技術的發展為研究細胞亞群的精細差別提供了可能。新技術結合臨床樣本,我們期待定義與患者臨床特征高度相關、基于免疫功能的免疫細胞亞型,為新一代免疫治療提供基礎。
2.基于免疫調控的靶點網絡識別
長久以來,發現特定的BCR/TCR序列和識別對應抗原是獲得性免疫關注的重大科學問題。目前仍未出現有效的計算手段,能夠通過BCR/TCR序列對其抗原特異性進行預測。我們期待能夠開發更有效的計算工具來建立對靶點-受體特異性的預測能力,這將極大促進我們對于免疫功能的理解,并推動相關疾病的治療策略發展。
另外,許多臨床研究表明多靶點聯合的免疫療法可能獲得比單藥更好的療效,降低耐藥的可能,但也可能帶來更為嚴重的副作用。如何利用不同靶點的特異性和功能的組合進行理性設計,增強靶點之間的協同作用,同時降低毒副作用,是多靶點聯合藥物開發的關鍵問題。我們希望建立基于高維擾動數據的免疫調控知識圖譜,利用人工智能和生信等算法預測多靶點擾動的效果,推薦最佳多靶組合,提高藥物開發的整體成功率。
3.基于蛋白結構的理性免疫藥物設計
如今基于結構的藥物設計已經成為設計和優化小分子和生物藥的基本方法。人工設計的蛋白藥物雖然比天然蛋白增加了靶向性,但由于結構復雜,在生產中難以保持穩定性,產量和效價降低,使得成本難以滿足臨床需求。我們期待研發基于對蛋白質進行結構模擬和預測的算法,精準篩選出特異性高,成藥性佳,安全穩定的新一代抗體類藥物。
另外,科學家們目前已經能夠利用腫瘤微環境中高表達的酶的底物對藥物進行修飾,或者通過引入對pH、氧化還原等條件敏感的化學鍵實現藥物的條件性釋放。然而現階段對蛋白藥物的控釋仍然有待進一步開發。我們期望根據不同疾病中藥物靶點所處環境的多樣性,在藥物設計中引入更精細的生物感受器以響應信號強度的變化,研發特定時間、空間精準激活的藥物。
4.基于分子機理的免疫疾病診療
腫瘤、自身免疫性疾病、纖維化、感染性疾病和衰老等免疫系統相關疾病性狀復雜,建立其基于免疫學機制、特定基因變異、表觀遺傳特征及代謝改變等多層次新型疾病分子分型體系,將有助于對其發生發展的深刻理解,為其的精準診斷和治療奠定基礎,解決臨床的實際問題。以自身免疫性疾病為例,由于缺乏分子分型及精準診斷標準,往往會延誤診斷和治療,而且由于其復雜的遺傳和環境因素,不同的個體接受同一種藥物的作用上呈現出較大差異。隨著近些年來人工智能技術的發展,更復雜的機器學習方法被提出,結合人類基因組信息使得輔助臨床進行分子分型精準診斷和預測潛在的藥物療效成為可能。我們期待基于大規模的臨床數據,通過機器學習的方法實現多種免疫疾病早期診斷、病人分層、精準臨床療效預測等目標。
5.下一代前沿計算免疫技術
一系列的免疫學問題,包括免疫數據庫分析、抗原識別的結構、單細胞分化軌跡構建、新型細胞亞群分型、免疫應答強度和臨床預后關聯的預測,都依賴于計算方法的發展。這些領域目前仍處在活躍的研究中。未來,計算與實驗技術的結合,將成為免疫學研究不可或缺的一部分。近年來,多組學檢測技術和基因編輯技術等產生了大量數據,但在免疫信號通路擾動、免疫表型觀測和免疫體外模擬體系的構建等方面都有很大的提高空間。隨著實驗手段的進步和計算能力的發展,高仿真生物模擬也成為了可能。我們期待通過建立復雜的體內、體外免疫模擬系統,結合多組學分析,從高維度精準刻畫不同免疫細胞在病理、生理狀態下相互作用和功能調控。通過對上述免疫模擬系統的精細化擾動,理解疾病發生發展的生物學機制,定義影響這些機制的核心靶點,為疾病的免疫治療提供新的臨床解決方案。
我們優先關注的研究方向
我們現面向廣大卓越開發者伙伴,征集以下方向的研究及合作項目,以期在不久的未來能夠發現嶄新的免疫治療靶點或靶點組合,設計精準調控的創新大分子藥物,為目前尚未被滿足的臨床需求提供全新的解決方案。
1.數據收集和挖掘利用
? 臨床多組學數據:我們持續支持基于臨床隊列的多組學研究,并優先關注下述適應癥免疫治療前后單細胞水平的數據收集和分析工作。
1) 腫瘤:在肝癌和胃癌的合作基礎上,我們期望在后續的合作征集中擴展到其他實體瘤,包括但不限于肺癌、結直腸癌、三陰乳腺癌等常見腫瘤
2) 自免:在類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎的合作基礎上,我們期望在后續的合作征集中擴展到其他嚴重影響病人生活質量的自身免疫性疾病,包括但不限于系統性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎、克羅恩病等
3) 纖維化:我們將以NASH為主,也考慮擴展到累及其他器官的纖維化疾病,包括但不限于原發性肺纖維化(IPF)或腎纖維化等
4) 感染:嚴重影響較大人群的感染性疾病,包括但不限于HIV、HBV、COVID等病毒感染性疾病
5) 除上述以外,其他嚴重影響老年人生活質量的病理性改變(比如冠心病、肌萎縮、骨質疏松)的相關臨床和遺傳學數據
● 免疫擾動數據
1) 直接對巨噬細胞、NK細胞、T細胞等免疫細胞進行高通量擾動和免疫功能觀測的數據
2) 基于組織細胞和免疫細胞共培養體系,對免疫調控因子進行擾動并對體系的免疫狀態進行觀測的數據
3) 體內免疫擾動數據
● 大分子功能性數據:包含分子親和力、表位、穩定性等系列性質的高通量檢測數據
● 其他高通量數據:能夠為我們關注的五大免疫問題提供insight的其他高通量的實驗數據
2.靶點發現
● 中國(HLA亞型)人群的特異性腫瘤胞內抗原的挖掘
● 免疫微環境或者腫瘤微環境中病理性T細胞/B細胞亞群及相關靶點/抗原挖掘
● 免疫耐藥機制的研究
● 雙免疫靶點擾動研究(觀察靶點/藥物協同作用)
3.藥物設計
● 腫瘤微環境調控的藥物 (prodrug sensor)設計
● 新型藥物分子設計(new therapeutic modality),實現多功能調控或多分子遞送
● 高通量抗體篩選平臺,如基于微流控的單B細胞篩選技術
● 腫瘤微環境或者免疫微環境的重編程手段,實現微環境中的致瘤性下調或免疫原性上調
4.免疫模擬技術
● 免疫細胞擾動體系,尤其是針對NK細胞、巨噬細胞、Treg細胞等原代細胞的高通量擾動體系
● 模擬自身免疫疾病微環境和腫瘤微環境的類器官模型
5.前沿計算平臺
● 大規模蛋白質預訓練模型,以提升蛋白結構預測的準確性
● 大規模泛親和力數據預訓練模型,以提升蛋白質復合物結構預測的準確性
● 大規模單細胞基因表達數據預訓練模型,用于提升細胞擾動預測的準確性
● 針對免疫細胞體系的擾動-免疫功能預測模型
● 生物計算大模型的HPC加速算法和硬件
