20世紀90年代后期，德普出演的影片還有《離魂客》《千鈞一發》、與奧斯卡影帝阿爾·帕西諾合作的《忠奸人》、自導自演的《英雄少年歷險記》等。到1999年，德普與蒂姆·伯頓第三次合作拍攝影片《斷頭谷》的時候，他已然躋身好萊塢最炙手可熱的演員行列。
2000年之后，已經是人到中年的德普繼續在銀幕上大紅大紫。2001年，他客串電影《縱情四海》和同性戀電影《夜幕降臨前》，隨后在《濃情巧克力》中扮演了一個彈奏吉他、高唱情歌的吉卜賽浪子，接著又主演了《美國毒梟》《來自地獄》《墨西哥往事》等影片。
2003年，德普迎來了個人事業的又一次發展高潮，他在這一年出演了日后風靡全球的迪士尼大片《加勒比海盜》，扮演略帶些神經質的海盜船長杰克，憑借著另類夸張但卻不失迷人本色的表演風格，他獲得了觀眾和專家的一致好評，而杰克船長這一形象也成了好萊塢電影史上的一大經典，向來不怎么重視此類影片的奧斯卡也難得地給予了他當年度最佳男主角提名。
進入新世紀，德普除了出演《加勒比海盜》系列影片之外，他還拍攝了《秘窗》《浪蕩子》《尋找夢幻島》等影片。同時他也沒有放棄和恩師蒂姆·伯頓的合作，除了在動畫片《僵尸新娘》中為男主角配音之外，2005年他還出演了蒂姆·伯頓導演的《查理和巧克力工廠》，在片中扮演一個怪異的巧克力工廠主人。
2007年，在拍攝完《加勒比海盜3：世界盡頭》之后，德普與蒂姆·伯頓第六次合作，翻拍了著名的百老匯歌劇《理發師陶德》。這是一部把哥特式的陰暗風格貫徹到底的影片，整個影片充滿了一種讓人不寒而栗的陰冷。影片中德普扮演的陶德邪氣逼人，似乎只有在蒂姆·伯頓的影片中，德普的氣質才會如此危險而又如此迷人。該片最終奪得了2008年金球獎最佳音樂喜劇類電影，德普也因此獲得了金球獎最佳男主角與奧斯卡最佳男主角提名。
之后，德普推出的作品有《公眾之敵》《帕那索斯博士的奇幻秀》，與蒂姆·伯頓再次合作的3D真人動畫《愛麗絲夢游仙境》，與好萊塢一線女星安吉麗娜·朱莉合作翻拍自2005年法國驚悚片《逃之夭夭》的《致命伴旅》。
2012年5月，德普與老搭檔蒂姆·伯頓合作的第八部影片《黑影》上映，德普在影片中出演一名吸血鬼。《黑影》改編自早年的一檔肥皂劇，講述了吸血鬼柯斯林與其他非人類生物穿越時空的冒險經歷。
2013年，德普出演了西部片《獨行俠》，本片取材自20世紀30年代的廣播劇，以印第安人Tonto（德普飾）的視角講述了約翰·里德（艾米·漢莫飾）如何成為獨行俠的故事。
