PD -1江湖，還能如何演繹？
如果不是新冠疫情打亂劇本，PD-1賽道原本會是新一代藥王的誕生地。2021年，PD-1/PD-L1藥物全球市場在2020年的高水準基礎上進一步增長，規模超過320億美元。
全球市場氣勢如虹，國內的PD-1/PD-L1市場卻是另一番景象：從2021年下半年開始，我們看到了創新藥企IPO遇阻、上市新股破發、二級市場交易慘淡、一級市場融資困難、公司估值縮水…這個曾經被認為價值千億的賽道，其想象空間的坍塌確實令人唏噓。
PD-1賽道是否沒有了未來？并不至于如此悲觀。只是所有玩家都必須回答這樣一個問題：靠什么來競爭？國家藥監局發布的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》其實已經給出了答案。藥物上市的根本目的是解決患者的需求。
不妨把視線從商業競爭和資本層面挪開，回到藥品和疾病治療本身。PD-1藥物毫無疑問已經成為腫瘤臨床治療的中流砥柱，已上市和在研適應癥覆蓋諸多癌種，臨床價值毋庸質疑。PD-1的江湖競爭，最終還是要落在“臨床價值”上。
回歸臨床價值，打造臨床競爭壁壘
何為臨床價值？
對于患者而言，最大的臨床價值無疑是填補治療手段上的空白，帶來更長時間的生存。與此同時，更高的生活質量也不能忽視。
對于臨床醫生而言，藥物臨床價值會體現在更多方面，如果用對敵作戰來形容，武器和彈藥（藥物有效性）只是最基本配置，彈藥裝填（藥物給藥方式）是否方便快捷、武器使用是否安全（藥物安全性和不良事件管理）、是否能應對各類敵人（疾病覆蓋程度）等，這些性能也會影響武器的戰場（臨床治療）表現。
對于行業而言，就是要通過嚴格的臨床設計，為臨床治療不斷樹立新的高標準療法，探索此前未涉及的治療領域（如較早期癌癥的治療）或疾病（無藥可用），動態調整和發展新的臨床需求，促進創新迭代，推動臨床治療升級。
近期，楊志敏部長在《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥審評考慮》中提到，國內高發的肺癌、乳腺癌等已經有突破性進展，消化道腫瘤將是下一個突破領域。這一領域會不會成為PD-1實現臨床價值的新契機？
我們不妨以O藥（納武利尤單抗）為例，探究PD-1藥物在上消化道腫瘤的布局策略。
O藥策略：縱深布局消化道腫瘤
上消化道腫瘤是我國高發的特色瘤種。數據顯示，國內胃癌和食管癌合計發病例達64.9萬，約占全球發病例的40%左右。若想競爭中國市場，必須更早更快地進行布局。
這一領域也存在著巨大而未被滿足的臨床需求。以胃癌為例，是中國常年發病率排名前三的惡性腫瘤，但是臨床治療手段長期都以上市多年的化療藥物為主，晚期一線治療的進展在過去十余年間更是寥寥無幾。可以說，絕大部分胃癌患者長期以來并沒有從先進的免疫療法中獲益。
O藥作為目前唯一在中國獲批胃癌適應癥的PD-1藥物，對中國市場的重視程度可見一斑，在上消化道腫瘤領域的布局頗具前瞻性和競爭力，實現了所有PD-1/PD-L1在該領域最廣泛的III期研究成果覆蓋，建立了獨有的領先優勢。
O藥在該領域完成布局的標志，是其經典的CheckMate-649/648/577系列研究。回顧這一系列研究及其結果，不難發現，以“臨床價值”為先的核心邏輯在其中有著清晰的體現：
對于患者，中國的胃癌和食管癌發病數均排在所有癌癥前列，同時面臨患者晚期比例高、治療進展滯后等多重困境，患者預后較差。三大研究均瞄準了存在迫切需求的臨床空白地帶，為患者帶來顯著更長的生存期、無病生存期等切實獲益：
- CheckMate -649/648徹底突破了晚期一線胃癌/食管鱗癌患者生存不足一年的門檻；
- CheckMate -577則針對局晚期食管癌患者接受標準nCRT+手術后pCR率低、復發率高，且無標準輔助治療的痛點，通過O藥輔助治療大大改善了術后生存，且對于中國高發的鱗癌患者有獲益更大的趨勢。
在此基礎之上，針對患者對更高生活質量的訴求，O藥也做了更進一步的探索。此外，傳統化療藥物缺乏選擇性且毒副作用相對較多，嚴重影響患者的治療體驗和治療意愿。CheckMate -648是食管鱗癌一線首個“去化療”的突破，O藥聯合Y藥（伊匹木單抗）與含化療的方案同樣取得了全人群OS的顯著獲益，有望為原先生活質量較差的食管鱗癌患者提供副作用較小的全新選擇。
對于臨床醫生，三大研究均為全球大型III期研究，以高級別的證據為臨床決策提供了依據和信心：
- CheckMate-649/648均取得了療效“金標準”—— OS的顯著獲益；其中，CheckMate-649研究中，O藥聯合化療用于全人群中國胃癌患者，不論短期獲益（ORR：59% vs 41%；PFS：8.3 vs 5.6個月）或長期獲益（DoR：12.2 vs 5.6個月；OS：14.3 vs 10.3個月）均大幅優于化療，且安全性良好（免疫治療相關嚴重不良反應發生率≤5%），為中國晚期胃癌一線患者帶來了全方位的“五星”獲益。
- CheckMate-648研究中，O+化療、O+Y兩大方案一線治療食管鱗癌，均取得了全人群顯著OS獲益；且PD-L1陽性患者獲益更大：O+化療組mOS可達15.4個月，較單純化療組提升6.3個月（HR: 0.54），這一改善幅度在目前已公布數據的同類III期研究中居首位。
- CheckMate-577實現了患者術后DFS（無病生存期）至翻倍，對于中國高發的食管鱗癌患者，更是能提升DFS至近30個月，且獲益經過長期隨訪數據進一步證實。
不僅如此，CheckMate-649/648涵蓋了上消化道各腫瘤部位（胃/食管/胃食管連接部）和組織學分型（鱗癌/腺癌）的腫瘤一線治療；再加上基于CheckMate-577的全球首個食管癌輔助療法，從III期研究的角度，O藥提供了目前上消化道領域覆蓋面最廣的免疫治療臨床武器，幫助消化道腫瘤科醫師大大降低了臨床決策難度。
納武利尤單抗（O藥）III期研究
此外，O藥不論單藥或聯合治療安全性均可靠，幫助臨床醫生減輕不良事件管理的風險和負擔。這在三大研究中也均有所體現：CheckMate-649中國亞組中，O藥聯合化療與目前國產PD-1在胃癌一線領域公開的數據相比，無免疫治療相關死亡事件報道；CheckMate-648中，O藥聯合化療安全性可控，O+Y的 3-4級不良事件發生率低于化療（32% vs 36%）；CheckMate-577中，O藥輔助治療安全可耐受，且不影響術后生活質量。
對于行業，CheckMate-649/648具有同類研究中迄今為止最大的樣本規模（分別納入2031例、970例患者），CheckMate-577同樣納入了794例患者；三大研究均涵蓋包括中國患者在內的多個國家人群，患者基線特征貼近真實臨床實踐，以高規格的研究設計和執行為行業樹立了標準。
三大研究均涉及此前無人涉足、或前人挑戰失敗的未知領域，都具有絕對意義上的創新性（首個胃癌一線免疫療法、首個食管鱗癌一線“無化療”方案、首個食管癌輔助免疫療法），也大大提振了業界對于上消化道免疫治療的信心。
不僅如此，伴隨CheckMate-577的成功，癌癥早期治療已經成為近年免疫療法競相追逐的新領域。在這一新賽道，O藥繼續扮演著積極探索者的角色，在美國已經獲批包括食管或胃食管結合部癌（CheckMate-577）、非小細胞肺癌（CheckMate-816）和尿路上皮癌（CheckMate-274）等在內的多個瘤種術后輔助/術前新輔助適應癥。
總之，CheckMate-649/648/577系列研究的成功，奠定了O藥在上消化道腫瘤的巨大優勢。這些高質量的全球大規模III期隨機對照研究，在滿足胃癌和食管癌臨床治療需求以及凸顯O藥臨床價值的同時，也為自己樹立了牢不可破的臨床競爭壁壘。
從臨床研究走向真實世界，夯實臨床價值
每年上半年召開的CSCO指南會是中國臨床腫瘤醫學界的一大風向標，作為中國腫瘤醫生運用最權威、最先進的診療手冊，CSCO指南的推薦更新也是重點關注的會議內容。
4月24日，2022 CSCO指南會剛剛落幕，O藥在此次指南中的推薦地位再一次獲得提升。如果拿歷史版本比較，可以發現O藥的推薦級別在幾年時間里相繼躍遷至一線治療、Ⅰ級推薦、全人群用藥。值得關注的是，食管癌的輔助治療和食管鱗癌一線治療也有望在年內迎來NMPA批準，將未批準的適應癥提前納入指南推薦，更是對其臨床價值的認可。
指南的推薦要依據循證數據，CheckMate-649/648/577三項研究都是大型的全球Ⅲ期隨機對照研究，臨床證據級別較高，并獲得長期的生存金標準數據，由此被最新指南推薦并不意外。
當然，臨床試驗證據和指南推薦都是理論上的臨床價值體現，真正將臨床價值轉換成真實世界的患者獲益，藥物可及性及可負擔性也是其中最重要的影響因素。近年來，O藥的患者援助項目不斷升級換代，并已被納入多項地方附加補充醫療保險或商業健康保險項目，疊加患者援助項目后年治療費用最低可降至原先的10%以下；同時，O藥憑借在消化道腫瘤適應癥和治療線級的覆蓋優勢，在消化道腫瘤的全程管理領域積極布局，例如通過攜手中國腫瘤多學科診療（MDT）聯盟，推動中國消化道MDT開展，促進免疫治療覆蓋患者的全程診療。
結語
PD-1賽道的競爭，已經進入下半場。有不少玩家開始從藥物形態或給藥方式上進行創新，不過最終還是要落在具體適應癥的開發和疾病治療上。正如楊志敏部長所述，消化道腫瘤將是未來下一個突破領域，相信PD-1藥物也會成為推動突破的中堅力量。
以O藥為例，可以發現它在上消化道腫瘤領域縱深布局，演繹了一種新的競爭模式，即在某個具有真正未被滿足臨床需求的領域內持續進行廣度和深度布局，通過臨床價值的最大化，形成競爭壁壘。最重要的是，在《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》實施之后，這種臨床壁壘隨著時間推移并不會消失，反而越加堅固。
注：歐狄沃及其聯合治療方案用于食管癌的適應癥在國內尚未獲批。
本資料中涉及的信息僅供參考，請遵從醫生或其他醫療衛生專業人士的意見或指導
參考資料：
1. 2015年中國惡性腫瘤流行情況分析, 中華腫瘤雜志, 2019，41（1）：19；Cancer incidence and mortality in China, 2016 （https://doi.org/10.1016/j.jncc.2022.02.002）；Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA CANCER J CLIN 2021;0:1–41
2. Nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy as firstline treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649):a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021 July 03; 398(10294): 27–40.
3. Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2022 Feb 3;386(5):449-462.
4. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med 2021; 384:1191-1203
5. 2020-2022 CSCO 胃癌、食管癌指南
6. 咚咚癌友圈 喜訊! 歐狄沃更新患者援助方案, 年治療費用降至11萬左右！https://mp.weixin.qq.com/s/Mz-5bhYiu7xFHmQzUQGLTw
