作者介紹：辻井博彥
日本量研機構·QST醫院（原放醫研醫院）·國際治療研究中心中心長
公益財團法人醫用原子力技術研究振興財團代表理事·副理事長
放療的原則是盡量把放射線集中到癌癥病灶部位，并盡力減少對周邊正常組織的影響。1895年末X線首次被發現，次年就在癌癥治療方面開始應用。從這以后，人類開始了不斷改善放射線治療線量分布的歷史，1970年代開始登場的CT拉開了近代放射線治療的序幕：20世紀后半期開始了前所未有的技術革新，開發了定位照射法和調強照射法等嶄新照射方法，同時，運用質子線和重離子線的粒子線治療也取得了顯著進展。
1990年代美國開始開發醫院型質子線治療裝置，使這項技術加速實用化，并拉進與我們的距離。粒子線中的重離子治療可以選擇性地照射病灶，具有高生物效果，對重離子改善癌癥治療成績和擴大治療適用疾病范圍有著大幅助益。
放射線醫學綜合研究所的重離子醫學中心（現更名為QST醫院），采用世界領先的重離子加速裝置HIMAC產生的碳離子線，并于1994年開啟了重離子線癌癥治療臨床研究。該裝置是從1984年開始的日本 “戰勝癌癥10年綜合戰略”內的重要一環而開發建設的，且是世界第一臺的以醫療為目的的重離子加速器。首先由日本開始的重離子治療，目前在全球已經有十幾所機構運用實施中。
下面將介紹重離子線治療的特征和優點
1.重離子線治療的特征和優點
重離子線的特征
①可在體內形成高線量區域（布拉格峰）；
②生物效果（殺死細胞能力）大；
③對有抵抗X線的癌有療效；
④治療周期短；
⑤和其它治療方法相比繼發癌癥風險較低；
⑥免疫賦活效果較大等。
這些都是非常適合治療癌癥的特性，同時也是其他治療手段無法具備的優點。
下面，是分別針對各特性優點做具體說明。
1.1適合癌癥治療的生物學線量分布
一般癌癥治療所采用的光子線（X線，伽馬射線），在剛射入物質后會釋放最大的能量，隨深入距離而其能量逐漸釋放減弱。與之相比，質子線或重離子線（碳離子線）等帶電離子（正電），雖然在進行路徑中也會隨著電離過程速度下降并釋放能量，但是射入后釋放的能量會有一個較小的平坦部，在到達一定深度后運動停止瞬間并釋放出最大能量，之后能量釋放急劇下降。這種現象用以發現者的名字William Henry Bragg來命名，被稱之為布拉格峰。這種現象是帶電離子的共通特性，利用這個特性可以對病灶進行集中照射。重離子線擁有的優勢還不僅如此。
圖1：各種放射線的劑量分布。質子和重離子在體內形成高能量區域（布拉格峰），可以對病灶區域選擇性照射
質子線和重離子線都會產生布拉格峰，質子線是氫原子，重離子是碳原子，電荷是質子的6倍。依據物理學原理，當速度同樣的原子核通過物質時釋放的能量與所帶電荷平方數成正比。因此，碳原子核比質子具有釋放的能量更大，而這個能量運用在通過物質過程中的電離效應中釋放。簡單地說，重離子線以質子線數十倍的密度產生電離效應。
圖2：放射線造成DNA損傷的區別。X線和質子主要是切斷DNA單鏈，重離子切斷DNA雙鏈，因此細胞致死作用（RBE）更高。
放射線引起物質電離產生自由基。產生的自由基如圖2所示切斷細胞核內的DNA。電離密度小的時候自由基的密度也小，只能把雙鏈中的一根切斷，此單鏈切斷的情況DNA還能修復，而DNA修復困難且易造成細胞死亡的雙鏈全部切斷的情況卻很少發生。然而，如果電離密度大的話就很容易切斷雙鏈，對同樣的吸收線量所產生的生物效果（細胞殺死作用）會更大。如圖3所示，重離子線在平坦部有2倍、布拉格峰處有3倍生物效果。因此，重離子線治療在正常組織處是平坦部，生物效果小；照射癌癥病灶處是具布拉格峰的粒子線，生物效果大。換言之，相較周邊正常組織對于癌癥病灶用量較高的線量并且質高的生物效果的放射線照射是可能的。
圖3.重離子線的線量分布。越深入物質其電離密度越大使得生物效果也越大。即病灶處可以接受到比平坦部更多的物理·生物學的高劑量照射。
重離子線和質子線的布拉格峰的形狀也不完全相同。仔細比較的話，重離子線邊緣的半影區域較小，線量分布更集中。主要理由是重粒子線使用的是比氫原子質量重12倍的碳原子，其在生物體內的散亂程度及射程的差較小。射程深度越深這種差異會越明顯。對于深處的腫瘤，理想的情況是病灶部位可集中足夠線量，同時對周邊組織的破壞減弱，這時候重離子線線量分布的優勢就表現出來了。另外，之后會有論述，重離子線射入行進路線中在生物體內生成的2次中子線量相對較少，這也是重離子線的特征之一。
1.2臨床方面重離子線的優點
1.2.1對放射線抵抗性癌癥具有療效 如上所述，重離子線在體內形成布拉格峰，在相應部位產生高密度電離效應。高密度電離除了產生的生物效果（細胞殺死作用）比質子線和X線更療效大以外還有其他重要的：癌癥中，因細胞處于低氧環境下等原因，而存在有對X線和質子線治療抵抗的難治性癌癥。重離子線治療對這些難治性癌癥的療效值得期待。放射線抵抗癌中代表性的癌癥如圖4所示的骨軟組織腫瘤和腺癌類腫瘤，這兩種癌癥的重離子治療在日本都在國民醫療保險涵蓋范圍之內。
圖4.骶骨脊索瘤一例
1.2.2治療時間短、低分割照射法有效
重離子治療的特征之一是治療次數少，可以縮短治療期間。對于患者來說可以在較短時間內完成治療，從經營者角度來看設施利用率高也是重離子線治療的巨大優勢。一般的放射線生物學觀點認為，治療次數減少（即，每回照射線量增大，或治療時間縮短），生物效果也會變小，這對抑制癌癥是不利的。但是在重離子治療的生物實驗中發現，治療次數減少的情況下正常細胞的生物效果減小更明顯，而癌細胞的生物效果減小并不顯著。即治療次數減少、治療期間短縮的情況下，可以實施重離子治療比反而會提高。利用重離子治療的生物學特性以及布拉格峰效應，重離子癌癥治療時可以安全地縮短治療時間，進行低分割大劑量照射。
現在QST醫院，患者人平均照射次數是12次（3周），為普通放療次數的一半以下。I期肺癌或肝癌，一次或兩次照射即可完成治療。前列腺癌或胰腺癌采用3周12次照射法。現在所有3周12次照射治療都采用掃描照射法。
圖5 .肺癌1次照射（71歲女性）鱗癌（T2N0M0）40Gy1次照射
1.2.3 治療后繼發癌癥風險較小
一般認為接受放射線療法及化學療法等治療癌癥后，繼發癌癥的風險增加。關于重離子治療后的繼發癌癥的情況，長期治療后追蹤調查數據較技術成熟實施范圍更廣的X線比較少，但最近通過放醫研的研究，以下情況漸漸明確：接受重離子治療的前列腺癌患者與大阪登記的接受其他治療方案的前列腺癌患者比較來看，對局限性前列腺癌重離子治療，光子線治療，外科治療的繼發癌癥發生比率分析結果顯示，重離子線比光子線治療引起的繼發性癌癥明顯減少。再按年齡分組比較，前列腺癌重離子治療后繼發癌癥的發生比率與同年齡一般男性癌癥發病率沒有差別。
之所以這樣是有原因的。放射線照射后繼發癌癥，被認為與患者治療中的二次中子線被曝關系較大。散射照射法中從加速器射出的帶電粒子，經過照射野形成裝置（主要是準直器）射入人體，在體內停留的過程中各部位發生核反應生成二次中子。在患者位置所做的實際測量結果表明，重離子線比X線及質子線產生的二次中子要少。這個實驗結果被認為是解釋重離子繼發癌癥風險較小的有力的證明。現在運用最新的掃描照射法，同等條件產生的中子線量是以前散射照射法的10%以下。
1.2.4免疫機能增強
放射線照射使腫瘤細胞對免疫治療的感受性增強，同時也使受損的腫瘤細胞釋放腫瘤抗原。腫瘤抗原會刺激T細胞活性化，對沒有接受放射線照射的遠距離部位乃至全身的腫瘤細胞進行攻擊。因此，放射線使得局部腫瘤縮小的同時，誘發全身免疫反應，這種現象被稱之為遠隔效應。據此，放射線治療后，配合免疫治療，會促進T細胞活性化，抑制CTLA-4及PD-1/PD-L1產生的拮抗效果，產生癌癥治療的遠隔效應。
利用放射線照射誘導遠隔效應抑制全身腫瘤細胞的關鍵點是放射線照射分割法的應用。一般放射線照射的分割法是小劑量分6-7周多次照射，這種情況不利于聯合免疫治療的使用。理由是，長時間多次放射線照射后，攻擊未被照射腫瘤細胞的T細胞會疲憊。在這點上，由于重離子線采用短治療時間、低分割照射法，治療次數少，治療劑量大的一兩周的照射，會讓T細胞攻擊腫瘤細胞的機會更多，對合并免疫治療更有利。
2.重離子治療適應疾患
重離子治療，可適用的疾患總結如下。（2019年10月）
2.1 公費醫療保險適用病種
①骨·軟組織腫瘤：顱底腫瘤，無法切除的骨軟組織腫瘤及頭頸部骨軟組織腫瘤
②頭頸部癌：非扁平上皮癌，淚腺癌，黏膜·脈絡膜惡性黑色素瘤，鼻副鼻竇·聽覺感受器鱗癌
③前列腺癌：局部局限性腫瘤
2.2 作為先進醫療實施的病種
①肺·縱隔腫瘤：局限性腫瘤，局部進行性肺癌（非小細胞癌）
②消化管腫瘤：局部進行性食道癌，直腸癌·大腸癌的術后盆腔內復發
③肝膽胰臟腫瘤：肝細胞癌，肝內膽管癌，可切除胰腺癌（術前）和局部進行性胰腺癌
④泌尿期腫瘤：腎癌
⑤乳腺·婦科：局部進行性宮頸癌，局部進行性宮體癌，婦科領域黑色素瘤
⑥轉移性腫瘤：肺轉移（3個以內），肝轉移（3個以內），少數淋巴結轉移
2.3 先進醫療臨床實驗實施的病種
先進醫療實施的病種不包含的肝細胞癌，I期非小細胞肺癌，局部周邊細胞侵潤胰臟癌及直腸癌術后骨盆內復發等。在滿足一定條件的情況下，且為了收集更多臨床證據可適合實施作為先進治療B臨床實驗治療。
QST醫院另外還可對局部進行性食道癌的術前照射，0-1期乳癌，腎癌，前列腺癌短期4次照射，以及照射后復發病例再照射等實施臨床試驗。
2.4 其他
兒童癌癥因為大多數病例組織學分類都是骨軟組織腫瘤，也屬于重離子治療適應癥范疇。由于重離子線治療的繼發癌癥風險比其他放療低，筆者認為兒童癌癥今后應更加積極地采用重離子線進行治療。
對放射線治療后復發的癌癥，如果大血管出血及黏膜·消化道障礙等致命的副作用風險可以回避的話也可適用重離子治療。這些疾病在QST醫院正在積極地開展臨床實驗，進一步累積臨床經驗。 轉移性腫瘤中的單純骨轉移雖然不屬于先進醫療范疇，但根據組織類型，轉移病灶發生的部位，個數等，符合一定條件的話，很多也是重離子治療適應癥。 對于腦腫瘤，生存率預后和生活質量改善等還沒有足夠數據支持，因此目前尚未積極考慮作為適應治療疾患。
圖6.直腸癌術后再發例（69歲女性）
3.治療成績
應用碳離子線的重離子線治療為日本首創，至今已有25年的歷史。早期開發階段主要副作用是對皮膚和消化道的損傷。隨著不斷的經驗積累，尋找原因，不斷改進和開發新的照射方法等方面的不懈努力，副作用變得幾乎可以忽略不計。
治療效果評價的關鍵指標局部治愈率及生存率，病種不同評價方法不同，以下對主要病種簡要介紹如下。
①日本公費醫療保險范圍內的骨軟組織腫瘤，主要以手術切除不能的病例為對象，五年生存率：骨肉瘤45%，骶骨脊索瘤83%，顱底脊索瘤88%，數據顯示效果非常良好。
②頭頸部腫瘤主要以非扁平上皮癌為對象，五年生存率：惡性黑色素瘤45%，腺樣囊性癌68%，是手術切除的同等以上的治療成績。
③前列腺癌進入醫療保險以后，利用人數激增。治療成績也不負眾望，對直腸·尿路系統的副作用（2度以上）分別是0.8%和4%以下。五年生存無復發率90%以上。
④I期肺癌和肝細胞癌，一次或兩次照射就可完成治療。肝癌的3年生存率73%，I期肺癌的5年生存率87%，與手術基本同等治療成績。
⑤直腸癌的手術后骨盆內復發也是重離子治療適應癥，局部控制率為90%以上，五年生存率50%，取得了非常好的治療成績。今后，遠距離轉移的重離子治療是我們接下來的研究方向。
⑥不能手術切除的胰腺癌是難治性癌癥的代表，重離子線合并化療的2年生存率為50-60%，取得了其他治療方法的2倍以上的良好治療成績。手術可以切除的胰腺癌，重離子線治療也是可期待的治療方法。
4.總結
重離子線治療是非常有魅力有特色的癌癥治療方法，對于很多難治的病種都有表現治療效果。很多病種已經列入公費醫療保險，其他病種還也在逐漸追加中。今后，為了更加普及重離子線治療，我們將著眼于裝置小型化，成本降低以及致力于解決專家的教育養成等課題上。
富士國際集團總部2015年成立于日本，系赴日本醫療專業服務機構。2018年通過日本外務省、經濟產業省聯合認證，系外務省醫療簽證擔保機關，經濟產業省跨境醫療支援企業。集團立足日本，放眼全球，擁有眾多頂級醫療資源，為客戶提供國際先進醫療技術的VIP快速通道。我們堅持專業化道路，由持有當地醫護執照華人組成您的私人醫療支援團隊，并為患者提供衣食住行全方位的生活輔助支持。
富士國際的優勢
權威優勢：由重離子之父辻井博彥教授、質子秋元哲夫教授等專家親自會診
資源優勢：日本各大頂級醫院以及11家質子和6家重離子醫院直接合作
服務優勢：日式服務，終身關懷
專業優勢：由中日兩國護士執照醫療翻譯人員一對一服務
性價優勢：價格更親民，全球資源甄選價格洼地
人員優勢：具有日中看護交流協會，中日護理人員200人
技術引進：辻井博彥教授重離子治療普及，設施設計規劃，人才培養、全套設備引進授權
富士國際健康管理有限公司
日本總部：
〒 260-0015
日本千葉縣千葉市中央區富士見1-14-13大榮大樓（野村證劵）8樓
電話：（+81）43-382-9591
官網：http://www.fujihealthcare.org
統一客服電話：400-9696-080
