作者介紹：辻井博彥
日本量研機(jī)構(gòu)·QST醫(yī)院（原放醫(yī)研醫(yī)院）·國(guó)際治療研究中心中心長(zhǎng)
公益財(cái)團(tuán)法人醫(yī)用原子力技術(shù)研究振興財(cái)團(tuán)代表理事·副理事長(zhǎng)
放療的原則是盡量把放射線集中到癌癥病灶部位，并盡力減少對(duì)周邊正常組織的影響。1895年末X線首次被發(fā)現(xiàn)，次年就在癌癥治療方面開(kāi)始應(yīng)用。從這以后，人類開(kāi)始了不斷改善放射線治療線量分布的歷史，1970年代開(kāi)始登場(chǎng)的CT拉開(kāi)了近代放射線治療的序幕：20世紀(jì)后半期開(kāi)始了前所未有的技術(shù)革新，開(kāi)發(fā)了定位照射法和調(diào)強(qiáng)照射法等嶄新照射方法，同時(shí)，運(yùn)用質(zhì)子線和重離子線的粒子線治療也取得了顯著進(jìn)展。
1990年代美國(guó)開(kāi)始開(kāi)發(fā)醫(yī)院型質(zhì)子線治療裝置，使這項(xiàng)技術(shù)加速實(shí)用化，并拉進(jìn)與我們的距離。粒子線中的重離子治療可以選擇性地照射病灶，具有高生物效果，對(duì)重離子改善癌癥治療成績(jī)和擴(kuò)大治療適用疾病范圍有著大幅助益。
放射線醫(yī)學(xué)綜合研究所的重離子醫(yī)學(xué)中心（現(xiàn)更名為QST醫(yī)院），采用世界領(lǐng)先的重離子加速裝置HIMAC產(chǎn)生的碳離子線，并于1994年開(kāi)啟了重離子線癌癥治療臨床研究。該裝置是從1984年開(kāi)始的日本 “戰(zhàn)勝癌癥10年綜合戰(zhàn)略”內(nèi)的重要一環(huán)而開(kāi)發(fā)建設(shè)的，且是世界第一臺(tái)的以醫(yī)療為目的的重離子加速器。首先由日本開(kāi)始的重離子治療，目前在全球已經(jīng)有十幾所機(jī)構(gòu)運(yùn)用實(shí)施中。
下面將介紹重離子線治療的特征和優(yōu)點(diǎn)
1.重離子線治療的特征和優(yōu)點(diǎn)
重離子線的特征
①可在體內(nèi)形成高線量區(qū)域（布拉格峰）；
②生物效果（殺死細(xì)胞能力）大；
③對(duì)有抵抗X線的癌有療效；
④治療周期短；
⑤和其它治療方法相比繼發(fā)癌癥風(fēng)險(xiǎn)較低；
⑥免疫賦活效果較大等。
這些都是非常適合治療癌癥的特性，同時(shí)也是其他治療手段無(wú)法具備的優(yōu)點(diǎn)。
下面，是分別針對(duì)各特性優(yōu)點(diǎn)做具體說(shuō)明。
1.1適合癌癥治療的生物學(xué)線量分布
一般癌癥治療所采用的光子線（X線，伽馬射線），在剛射入物質(zhì)后會(huì)釋放最大的能量，隨深入距離而其能量逐漸釋放減弱。與之相比，質(zhì)子線或重離子線（碳離子線）等帶電離子（正電），雖然在進(jìn)行路徑中也會(huì)隨著電離過(guò)程速度下降并釋放能量，但是射入后釋放的能量會(huì)有一個(gè)較小的平坦部，在到達(dá)一定深度后運(yùn)動(dòng)停止瞬間并釋放出最大能量，之后能量釋放急劇下降。這種現(xiàn)象用以發(fā)現(xiàn)者的名字William Henry Bragg來(lái)命名，被稱之為布拉格峰。這種現(xiàn)象是帶電離子的共通特性，利用這個(gè)特性可以對(duì)病灶進(jìn)行集中照射。重離子線擁有的優(yōu)勢(shì)還不僅如此。
圖1：各種放射線的劑量分布。質(zhì)子和重離子在體內(nèi)形成高能量區(qū)域（布拉格峰），可以對(duì)病灶區(qū)域選擇性照射
質(zhì)子線和重離子線都會(huì)產(chǎn)生布拉格峰，質(zhì)子線是氫原子，重離子是碳原子，電荷是質(zhì)子的6倍。依據(jù)物理學(xué)原理，當(dāng)速度同樣的原子核通過(guò)物質(zhì)時(shí)釋放的能量與所帶電荷平方數(shù)成正比。因此，碳原子核比質(zhì)子具有釋放的能量更大，而這個(gè)能量運(yùn)用在通過(guò)物質(zhì)過(guò)程中的電離效應(yīng)中釋放。簡(jiǎn)單地說(shuō)，重離子線以質(zhì)子線數(shù)十倍的密度產(chǎn)生電離效應(yīng)。
圖2：放射線造成DNA損傷的區(qū)別。X線和質(zhì)子主要是切斷DNA單鏈，重離子切斷DNA雙鏈，因此細(xì)胞致死作用（RBE）更高。
放射線引起物質(zhì)電離產(chǎn)生自由基。產(chǎn)生的自由基如圖2所示切斷細(xì)胞核內(nèi)的DNA。電離密度小的時(shí)候自由基的密度也小，只能把雙鏈中的一根切斷，此單鏈切斷的情況DNA還能修復(fù)，而DNA修復(fù)困難且易造成細(xì)胞死亡的雙鏈全部切斷的情況卻很少發(fā)生。然而，如果電離密度大的話就很容易切斷雙鏈，對(duì)同樣的吸收線量所產(chǎn)生的生物效果（細(xì)胞殺死作用）會(huì)更大。如圖3所示，重離子線在平坦部有2倍、布拉格峰處有3倍生物效果。因此，重離子線治療在正常組織處是平坦部，生物效果小；照射癌癥病灶處是具布拉格峰的粒子線，生物效果大。換言之，相較周邊正常組織對(duì)于癌癥病灶用量較高的線量并且質(zhì)高的生物效果的放射線照射是可能的。
圖3.重離子線的線量分布。越深入物質(zhì)其電離密度越大使得生物效果也越大。即病灶處可以接受到比平坦部更多的物理·生物學(xué)的高劑量照射。
重離子線和質(zhì)子線的布拉格峰的形狀也不完全相同。仔細(xì)比較的話，重離子線邊緣的半影區(qū)域較小，線量分布更集中。主要理由是重粒子線使用的是比氫原子質(zhì)量重12倍的碳原子，其在生物體內(nèi)的散亂程度及射程的差較小。射程深度越深這種差異會(huì)越明顯。對(duì)于深處的腫瘤，理想的情況是病灶部位可集中足夠線量，同時(shí)對(duì)周邊組織的破壞減弱，這時(shí)候重離子線線量分布的優(yōu)勢(shì)就表現(xiàn)出來(lái)了。另外，之后會(huì)有論述，重離子線射入行進(jìn)路線中在生物體內(nèi)生成的2次中子線量相對(duì)較少，這也是重離子線的特征之一。
1.2臨床方面重離子線的優(yōu)點(diǎn)
1.2.1對(duì)放射線抵抗性癌癥具有療效 如上所述，重離子線在體內(nèi)形成布拉格峰，在相應(yīng)部位產(chǎn)生高密度電離效應(yīng)。高密度電離除了產(chǎn)生的生物效果（細(xì)胞殺死作用）比質(zhì)子線和X線更療效大以外還有其他重要的：癌癥中，因細(xì)胞處于低氧環(huán)境下等原因，而存在有對(duì)X線和質(zhì)子線治療抵抗的難治性癌癥。重離子線治療對(duì)這些難治性癌癥的療效值得期待。放射線抵抗癌中代表性的癌癥如圖4所示的骨軟組織腫瘤和腺癌類腫瘤，這兩種癌癥的重離子治療在日本都在國(guó)民醫(yī)療保險(xiǎn)涵蓋范圍之內(nèi)。
圖4.骶骨脊索瘤一例
1.2.2治療時(shí)間短、低分割照射法有效
重離子治療的特征之一是治療次數(shù)少，可以縮短治療期間。對(duì)于患者來(lái)說(shuō)可以在較短時(shí)間內(nèi)完成治療，從經(jīng)營(yíng)者角度來(lái)看設(shè)施利用率高也是重離子線治療的巨大優(yōu)勢(shì)。一般的放射線生物學(xué)觀點(diǎn)認(rèn)為，治療次數(shù)減少（即，每回照射線量增大，或治療時(shí)間縮短），生物效果也會(huì)變小，這對(duì)抑制癌癥是不利的。但是在重離子治療的生物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，治療次數(shù)減少的情況下正常細(xì)胞的生物效果減小更明顯，而癌細(xì)胞的生物效果減小并不顯著。即治療次數(shù)減少、治療期間短縮的情況下，可以實(shí)施重離子治療比反而會(huì)提高。利用重離子治療的生物學(xué)特性以及布拉格峰效應(yīng)，重離子癌癥治療時(shí)可以安全地縮短治療時(shí)間，進(jìn)行低分割大劑量照射。
現(xiàn)在QST醫(yī)院，患者人平均照射次數(shù)是12次（3周），為普通放療次數(shù)的一半以下。I期肺癌或肝癌，一次或兩次照射即可完成治療。前列腺癌或胰腺癌采用3周12次照射法。現(xiàn)在所有3周12次照射治療都采用掃描照射法。
圖5 .肺癌1次照射（71歲女性）鱗癌（T2N0M0）40Gy1次照射
1.2.3 治療后繼發(fā)癌癥風(fēng)險(xiǎn)較小
一般認(rèn)為接受放射線療法及化學(xué)療法等治療癌癥后，繼發(fā)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。關(guān)于重離子治療后的繼發(fā)癌癥的情況，長(zhǎng)期治療后追蹤調(diào)查數(shù)據(jù)較技術(shù)成熟實(shí)施范圍更廣的X線比較少，但最近通過(guò)放醫(yī)研的研究，以下情況漸漸明確：接受重離子治療的前列腺癌患者與大阪登記的接受其他治療方案的前列腺癌患者比較來(lái)看，對(duì)局限性前列腺癌重離子治療，光子線治療，外科治療的繼發(fā)癌癥發(fā)生比率分析結(jié)果顯示，重離子線比光子線治療引起的繼發(fā)性癌癥明顯減少。再按年齡分組比較，前列腺癌重離子治療后繼發(fā)癌癥的發(fā)生比率與同年齡一般男性癌癥發(fā)病率沒(méi)有差別。
之所以這樣是有原因的。放射線照射后繼發(fā)癌癥，被認(rèn)為與患者治療中的二次中子線被曝關(guān)系較大。散射照射法中從加速器射出的帶電粒子，經(jīng)過(guò)照射野形成裝置（主要是準(zhǔn)直器）射入人體，在體內(nèi)停留的過(guò)程中各部位發(fā)生核反應(yīng)生成二次中子。在患者位置所做的實(shí)際測(cè)量結(jié)果表明，重離子線比X線及質(zhì)子線產(chǎn)生的二次中子要少。這個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果被認(rèn)為是解釋重離子繼發(fā)癌癥風(fēng)險(xiǎn)較小的有力的證明。現(xiàn)在運(yùn)用最新的掃描照射法，同等條件產(chǎn)生的中子線量是以前散射照射法的10%以下。
1.2.4免疫機(jī)能增強(qiáng)
放射線照射使腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫治療的感受性增強(qiáng)，同時(shí)也使受損的腫瘤細(xì)胞釋放腫瘤抗原。腫瘤抗原會(huì)刺激T細(xì)胞活性化，對(duì)沒(méi)有接受放射線照射的遠(yuǎn)距離部位乃至全身的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行攻擊。因此，放射線使得局部腫瘤縮小的同時(shí)，誘發(fā)全身免疫反應(yīng)，這種現(xiàn)象被稱之為遠(yuǎn)隔效應(yīng)。據(jù)此，放射線治療后，配合免疫治療，會(huì)促進(jìn)T細(xì)胞活性化，抑制CTLA-4及PD-1/PD-L1產(chǎn)生的拮抗效果，產(chǎn)生癌癥治療的遠(yuǎn)隔效應(yīng)。
利用放射線照射誘導(dǎo)遠(yuǎn)隔效應(yīng)抑制全身腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵點(diǎn)是放射線照射分割法的應(yīng)用。一般放射線照射的分割法是小劑量分6-7周多次照射，這種情況不利于聯(lián)合免疫治療的使用。理由是，長(zhǎng)時(shí)間多次放射線照射后，攻擊未被照射腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞會(huì)疲憊。在這點(diǎn)上，由于重離子線采用短治療時(shí)間、低分割照射法，治療次數(shù)少，治療劑量大的一兩周的照射，會(huì)讓T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞的機(jī)會(huì)更多，對(duì)合并免疫治療更有利。
2.重離子治療適應(yīng)疾患
重離子治療，可適用的疾患總結(jié)如下。（2019年10月）
2.1 公費(fèi)醫(yī)療保險(xiǎn)適用病種
①骨·軟組織腫瘤：顱底腫瘤，無(wú)法切除的骨軟組織腫瘤及頭頸部骨軟組織腫瘤
②頭頸部癌：非扁平上皮癌，淚腺癌，黏膜·脈絡(luò)膜惡性黑色素瘤，鼻副鼻竇·聽(tīng)覺(jué)感受器鱗癌
③前列腺癌：局部局限性腫瘤
2.2 作為先進(jìn)醫(yī)療實(shí)施的病種
①肺·縱隔腫瘤：局限性腫瘤，局部進(jìn)行性肺癌（非小細(xì)胞癌）
②消化管腫瘤：局部進(jìn)行性食道癌，直腸癌·大腸癌的術(shù)后盆腔內(nèi)復(fù)發(fā)
③肝膽胰臟腫瘤：肝細(xì)胞癌，肝內(nèi)膽管癌，可切除胰腺癌（術(shù)前）和局部進(jìn)行性胰腺癌
④泌尿期腫瘤：腎癌
⑤乳腺·婦科：局部進(jìn)行性宮頸癌，局部進(jìn)行性宮體癌，婦科領(lǐng)域黑色素瘤
⑥轉(zhuǎn)移性腫瘤：肺轉(zhuǎn)移（3個(gè)以內(nèi)），肝轉(zhuǎn)移（3個(gè)以內(nèi)），少數(shù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移
2.3 先進(jìn)醫(yī)療臨床實(shí)驗(yàn)實(shí)施的病種
先進(jìn)醫(yī)療實(shí)施的病種不包含的肝細(xì)胞癌，I期非小細(xì)胞肺癌，局部周邊細(xì)胞侵潤(rùn)胰臟癌及直腸癌術(shù)后骨盆內(nèi)復(fù)發(fā)等。在滿足一定條件的情況下，且為了收集更多臨床證據(jù)可適合實(shí)施作為先進(jìn)治療B臨床實(shí)驗(yàn)治療。
QST醫(yī)院另外還可對(duì)局部進(jìn)行性食道癌的術(shù)前照射，0-1期乳癌，腎癌，前列腺癌短期4次照射，以及照射后復(fù)發(fā)病例再照射等實(shí)施臨床試驗(yàn)。
2.4 其他
兒童癌癥因?yàn)榇蠖鄶?shù)病例組織學(xué)分類都是骨軟組織腫瘤，也屬于重離子治療適應(yīng)癥范疇。由于重離子線治療的繼發(fā)癌癥風(fēng)險(xiǎn)比其他放療低，筆者認(rèn)為兒童癌癥今后應(yīng)更加積極地采用重離子線進(jìn)行治療。
對(duì)放射線治療后復(fù)發(fā)的癌癥，如果大血管出血及黏膜·消化道障礙等致命的副作用風(fēng)險(xiǎn)可以回避的話也可適用重離子治療。這些疾病在QST醫(yī)院正在積極地開(kāi)展臨床實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步累積臨床經(jīng)驗(yàn)。 轉(zhuǎn)移性腫瘤中的單純骨轉(zhuǎn)移雖然不屬于先進(jìn)醫(yī)療范疇，但根據(jù)組織類型，轉(zhuǎn)移病灶發(fā)生的部位，個(gè)數(shù)等，符合一定條件的話，很多也是重離子治療適應(yīng)癥。 對(duì)于腦腫瘤，生存率預(yù)后和生活質(zhì)量改善等還沒(méi)有足夠數(shù)據(jù)支持，因此目前尚未積極考慮作為適應(yīng)治療疾患。
圖6.直腸癌術(shù)后再發(fā)例（69歲女性）
3.治療成績(jī)
應(yīng)用碳離子線的重離子線治療為日本首創(chuàng)，至今已有25年的歷史。早期開(kāi)發(fā)階段主要副作用是對(duì)皮膚和消化道的損傷。隨著不斷的經(jīng)驗(yàn)積累，尋找原因，不斷改進(jìn)和開(kāi)發(fā)新的照射方法等方面的不懈努力，副作用變得幾乎可以忽略不計(jì)。
治療效果評(píng)價(jià)的關(guān)鍵指標(biāo)局部治愈率及生存率，病種不同評(píng)價(jià)方法不同，以下對(duì)主要病種簡(jiǎn)要介紹如下。
①日本公費(fèi)醫(yī)療保險(xiǎn)范圍內(nèi)的骨軟組織腫瘤，主要以手術(shù)切除不能的病例為對(duì)象，五年生存率：骨肉瘤45%，骶骨脊索瘤83%，顱底脊索瘤88%，數(shù)據(jù)顯示效果非常良好。
②頭頸部腫瘤主要以非扁平上皮癌為對(duì)象，五年生存率：惡性黑色素瘤45%，腺樣囊性癌68%，是手術(shù)切除的同等以上的治療成績(jī)。
③前列腺癌進(jìn)入醫(yī)療保險(xiǎn)以后，利用人數(shù)激增。治療成績(jī)也不負(fù)眾望，對(duì)直腸·尿路系統(tǒng)的副作用（2度以上）分別是0.8%和4%以下。五年生存無(wú)復(fù)發(fā)率90%以上。
④I期肺癌和肝細(xì)胞癌，一次或兩次照射就可完成治療。肝癌的3年生存率73%，I期肺癌的5年生存率87%，與手術(shù)基本同等治療成績(jī)。
⑤直腸癌的手術(shù)后骨盆內(nèi)復(fù)發(fā)也是重離子治療適應(yīng)癥，局部控制率為90%以上，五年生存率50%，取得了非常好的治療成績(jī)。今后，遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移的重離子治療是我們接下來(lái)的研究方向。
⑥不能手術(shù)切除的胰腺癌是難治性癌癥的代表，重離子線合并化療的2年生存率為50-60%，取得了其他治療方法的2倍以上的良好治療成績(jī)。手術(shù)可以切除的胰腺癌，重離子線治療也是可期待的治療方法。
4.總結(jié)
重離子線治療是非常有魅力有特色的癌癥治療方法，對(duì)于很多難治的病種都有表現(xiàn)治療效果。很多病種已經(jīng)列入公費(fèi)醫(yī)療保險(xiǎn)，其他病種還也在逐漸追加中。今后，為了更加普及重離子線治療，我們將著眼于裝置小型化，成本降低以及致力于解決專家的教育養(yǎng)成等課題上。
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