2019年即將過去，2020年馬上到來。2019年里，抗衰老的市場熱度高，這其中亮眼的當屬抗衰因子NAD+家族的各種保健品了，包括NR、NMN、NADH這些，這其中的來龍去脈，非常有必要深挖和盤點一下。
NAD+全稱煙酰胺腺嘌呤二核苷酸,是人體內一種輔酶,據說跟衰老關系密切。因為科學家發現小鼠和秀麗隱桿線蟲這些動物隨著衰老,體內NAD+的水平都下降了[1],人體試驗中也有類似發現[2]。于是他們想到,提升NAD+水平或許能對抗衰老。
但是，我們常說缺啥補啥，在NAD+這里卻是無效的。研究顯示直接補充NAD+并不能緩解衰老癥狀[3]。因為直接補充NAD+很難被細胞吸收利用。于是，研究人員只能尋找一種間接的方法提升NAD+水平。因此，與之相關聯的前體NMN、前前體NR、還原態NADH等形式的補充劑開始各領風騷。
這些NAD+補充劑自出現以來就被奉為“抗衰神藥”，因為眾多商界學界大咖站臺，效果也不錯，受到很多人的追捧。NR、NMN、NADH是目前補充NAD+的三種主要途徑，今天我們就來梳理一下同樣可以補充NAD+，它們究竟有何不同？
根正苗紅NMN
NMN是煙酰胺單核苷酸的縮寫，應用研究歷史已有6年[4]。2013年經哈佛大學Paul F. Glenn Center for the Biology of Aging（保羅·格倫衰老生物學中心）實驗證實，NMN能夠將哺乳動物壽命延長。
研究發現，補充的NMN進入到細胞內部之后，再消耗一個ATP，就形成了NAD+分子，這樣能有效地增加NAD+在體內的含量，從而幫助人類自身修復DNA的損傷、延緩衰老。
2016年，美國華盛頓大學日籍教授今井真一郎率領的研究團隊在美國科學雜志《Cell Metabolism》上刊登了NMN的研究成果，其抗衰效果得到肯定，開始嘗試在人體上應用，至今有3年的人體服用歷史。
到2018年， 哈佛醫學院David Sinclair教授在學術期刊《CELL》上發布了NMN實驗成果，再次證明了NMN的抗衰功能[5]。他在接受采訪時說，他本人每天都服用1000mg的NMN，家人也都在吃，感覺自己年輕了很多。隨即NMN被各大媒體及研究機構冠以“長生不老藥”的稱號。為此，David Sinclair教授還被《時代》雜志評為“全球最有影響力的100人”。從此NMN開始成為抗衰界的寵兒。
NMN這個產品相對來說容易生產，所以每個月都有大量新品牌涌入市場，但品質參差不齊。
NMN爆火，離不開商業炒作，我們每天都能在網上看到許許多多的大佬名人跟NMN扯上關系。就拿經常被拿來炒作的巴菲特，說其斥巨資投資NMN，卻沒有任何有力證據證明是事實。雖然這些都是炒作，這讓人莫名有些擔心，本是一個好東西，會不會被這種魚龍混雜的宣傳搞得大家不知道該相信哪些了呢？
雖然NMN目前很火，但因為各種未經安全檢測的產品紛紛涌入市場，業界開始擔心其安全問題（騰訊較真欄目就曾發過一篇關于NMN的較真鑒定），但至今并沒有找到強有力證據證明其存在某種風險[6]，于是一些負責任的商家為了保障其安全性而做了一些事情。
比較具有代表性的NMN產品中，截止2019年12月基因港及賽立復可在公開渠道查詢到其產品安全相關資質。
賽立復展示了一份2016年由浙江省醫學科學院進行的長期安全性檢測，從細胞、基因等多個層面進行了8個月的檢測（據業內人士透露8個月的安全檢測是個很高的水準）。檢測報告上顯示是2017年拿到的報告，那個時候NMN還并未有產品進入中國，通過調查了解賽立復NMN中國上市的最早時間卻是2019年8月份，這期間廠家可能因為擔心安全性問題而沒有及早推出我們不得而知，但是就目前市場上來看這個報告的含金量還是比較高的。
賽立復京東海外旗艦店截圖
NMN一直因為其是NAD+的直接前體而被推崇為補充NAD+的方式，但其實由于NMN在轉化過程中需要酶NMNAT的幫助，還需要消耗ATP，所以轉化率是受限制的[7] ，目前科學家們正研究提高轉化效率的方法或者開發更高效的類似物。
名人加持NR
NR是煙酰胺核糖的英文縮寫，它是NMN的前體，進入體內需要轉化為NMN之后再轉化為NAD+，作用機理與NMN基本一致，但因需要多次轉化，因此轉化效率要低于NMN。NR進入人體內后需要NPK1~2磷酸化后變成NMN，而線粒體內沒有NPK1和NPK2的酶使NR轉成NMN。更為關鍵的是，NR口服后，大部分并不是轉變成NMN，而是被消化成了煙酰胺（NAM）。口服的NR在體內大部分被消化成NAM，依然沒能改變補救合成途徑限速酶NAMPT的限制，所以補充NAD+的能力有限。
早在2004年就有相關研究證明NR在各種小鼠模型中能減輕與年齡相關的功能衰退[8]，至今，其應用研究歷史已有15年。但其實NR真正的人體服用時間是從2012年開始的[9]，大概有7年的歷史，已公布的人體安全實驗也有4項。雖然先于NMN被應用但名氣卻不如NMN，大概是因為吸收率的局限吧。真正讓NR名噪一時的其實是兩個名人事件：
一個是2017 年，香港首富李嘉誠2500萬美元投資了ChromaDex公司的Tru Niagen，在香港叫“樂加欣“，現在網上多偷換概念將其稱作是NMN，其實不然。這個“名人效應”杠杠的，著實讓NR火了一把。
另一個就是今年年初，SOHO中國董事長潘石屹發布了一條微博，“我從來不相信保健品。但一個月前，麻省理工學院一位教授給我推薦一款他們學校研究出來的‘長生仙丹’，還沒有上市。我問他吃了后什么感覺。他說，吃了后指甲長得快了。我吃了近一個月，沒有什么反應，發現自己指甲也長得很快。”配圖是一家名為“Elysium”的美國公司生產的保健品，傳言說是NMN，其實也是NR。
NR除轉化NAD+過程較為曲折外，其必須通過化學合成添加氯元素來保持穩定。
嬌貴高效NADH
NADH是還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的英文縮寫，是NAD+的還原態。國際權威的醫學健康信息平臺美國WebMD網站介紹NADH就是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）+氫（H）[12]。NADH進入體內后能夠迅速分解為NAD+，這里與NMN和NR不同的是，NADH是分解反應，要容易得多，而NMN與NR要合成NAD+就難一些。由于NADH非常容易分解，轉化為NAD+的效率是NAD+家族中比較高的。
關于NADH的應用研究從1987 年就開始了[13]，至今人體服用的歷史已有30多年，根據FDA Adverse Event Reporting System（FDA不良事件報告系統）所載數據，以及多年用戶反饋，至今還沒有副作用報道[14]，已公布的人體安全實驗也有20項以上，但為什么市面上NR、NMN都得到大肆宣傳，各種品牌不斷涌現，而NADH卻一直未有大量商家介入呢？其實成也蕭何敗蕭何，究其根本原因還是在于NADH的穩定性問題很難解決。在國外，NADH已率先被應用于治療多種疾病，但因為其非常不穩定，很容易降解，都只能現配現用，而且是直接通過靜脈注射使用，這種方法很難推廣，難于生產應用，所以成為了科學家們致力攻克的難題。
(FDA對于NADH不穩定性的描述)
目前市面的NADH產品大多為舌下含片，長期穩定性和有效性受疑，舌下含片的這種服用方法是否存在風險也一直有爭議。據了解，率先攻克穩定性問題、真正能做到長期穩定性的也是上文提到的賽立復，其采用一個叫Turn-A遞送體系的特殊工藝，保證了NADH的長期穩定性和高效吸收。值得一提的是賽立復NADH獲得了加拿大的NPN認證（在加拿大官網衛生部可以查詢到相關信息）。
提這個NPN認證是為了說一下各國的保健品監管體系其實標準參差不齊，也是一個智商稅的“重災區”。據現有各國對保健品的監管法規情況，加拿大是全球對保健品監管較為嚴苛的國家之一，一個產品要上市，加拿大衛生部會對該產品配方進行嚴格審核，確保各原料成分在法定的天然健康產品目錄內，原料的使用劑量在人體安全范圍內，而且各原料搭配后也不會相互作用帶來人體安全風險，經過長達一年左右的審批時間后授予NPN證書，方可上市。所以能獲得NPN證書，安全性含金量還是很高的。
需要強調的是就現有國內外市場來看，包括NMN產品在內，能夠拿到這個NPN證書的很少。
都在說抗衰老，但是真要較真哪個靠譜，肯定繞不開衰老的機理研究。2019年最新的衰老生物學教科書《Biochemistry and Cell Biology of Ageing》總結幾十年來的衰老研究，把衰老機理歸因于氧化自由基損傷和NAD+水平的下降這兩大問題。NADH進入體內后能夠高效分解為NAD+和氫，這樣既提升了NAD+水平，氫也正是能夠高效清除自由基的理想物質，似乎NADH同時解決了關乎衰老最核心的兩個問題。由此可見，NADH在未來的抗衰市場將會占據重要位置。
長生不老這個愿望，自古就縈繞在人們心頭。雄才大略如秦皇漢武，也都為這事兒交了不少“智商稅”。也有人懷疑NAD+是妄想追求延壽抗衰者的又一筆智商稅，但經過分析發現，NAD+家族雖然優缺點分明，但還是個個有料。所以我們面對新事物應該以嚴謹而開放的態度，既不要盲目跟風，也不要盲目否定，如果疫苗和抗生素的早期研發者也束手束腳，如今許多人也許活不到不惑之年。過去兩個世紀的醫學發展告訴我們，人類有能力打敗使我們罹受痛苦的疾病，而假如我們專注于此，也許我們真能打敗衰老的宿命。
參考資料
1. Mouchiroud L, Houtkooper R H, Moullan N, et al. The NAD+/sirtuin pathway modulates longevity through activation of mitochondrial UPR and FOXO signaling[J]. Cell, 2013, 154(2): 430-441.
2. Zhu X H, Lu M, Lee B Y, et al. In vivo NAD assay reveals the intracellular NAD contents and redox state in healthy human brain and their age dependences[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015, 112(9): 2876-2881.
3.Natural compound reduces signs of aging in healthy mice
4.Gomes A P, Price N L, Ling A J Y, et al. Declining NAD+ induces a pseudohypoxic state disrupting nuclear-mitochondrial communication during aging[J]. Cell, 2013, 155(7): 1624-1638.
5.Das A, Huang G X, Bonkowski M S, et al. Impairment of an endothelial NAD+-H2S signaling network is a reversible cause of vascular aging[J]. Cell, 2018, 173(1): 74-89. e20.
6.https://www.leafscience.org/human-safety-trial-of-nmn-concludes/
7.Yoshino J, Baur J A, Imai S. NAD+ intermediates: the biology and therapeutic potential of NMN and NR[J]. Cell metabolism, 2018, 27(3): 513-528.
8.Bieganowski P, Brenner C. Discoveries of nicotinamide riboside as a nutrient and conserved NRK genes establish a Preiss-Handler independent route to NAD+ in fungi and humans[J]. Cell, 2004, 117(4): 495-502.
9. https://www.prnewswire.com/news-releases/chromadex-licenses-exclusive-patent-
rights-for-nicotinamide-riboside-nr-vitamin-technologies-from-dartmouth-college-162558836.html
10.https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.2903/j.efsa.2019.5775
11. Conze D, Brenner C, Kruger C L. Safety and Metabolism of Long-term Administration of NIAGEN (Nicotinamide Riboside Chloride) in a Randomized, Double-Blind, Placebo
-controlled Clinical Trial of Healthy Overweight Adults[J]. Scientific reports, 2019, 9(1): 1
-13.
12.https://www.webmd.com/vitamins/ai/ingredientmono-1016/nadh
13.Birkmayer G D. NADH, the Biological Hydrogen: The Secret of Our Life Energy[M]. Basic Health Publications, Inc., 2009.
14.https://www.peacehealth.org/medical-topics/id/hn-2890007#hn-2890007-side-
effects
