四月市場縱觀
4月，新藥領域交易和投資熱門領域主要是RNAi療法、大分子生物藥和創新疫苗等，大型融資事件包括：
- Alnylam獲得黑石20億美金的資金支持：其中10億美元用來購買PCSK9小核酸藥物Inclisiran的50%的License-out特許使用費，7.5億美元為抵押貸款，1.5億美元為2個心血管藥物管線項目的研發費用，以及1億美元的股權投資。
- 天廣實完成11.3億人民幣C輪融資：投資方為中金公司（領投）、中信證券（領投）、弘信資本、朗瑪峰創投、惟精資本、天堂硅谷、中科院創投、國海創新資本、交銀國際、亦莊國投、越秀產業基金、清池資本、國投創合、厚紀資本（領投）、醴澤資本（領投）、康創一號。
- 瑞博生物完成4.7億人民幣C+輪融資：投資方為中國國有資本風險投資基金（國風投基金）（領投）、高瓴資本（領投）、自貿區基金、朗瑪峰創投、中金啟德（領投）、深圳眾匯、國藥中金基金、恒旭資本、弘陶資本。
- Affinivax宣布完成1.2億美元的B輪融資：由維京全球投資者牽頭，貝恩資本生命科學和Ziff Capital Partners參與。這是該公司自2014年6月成立以來完成的第一輪融資，當時，Affinivax從比爾&梅琳達蓋茨基金會(Bill&Melinda Gates Foundation)獲得了初始種子和A系列股權投資。該公司利用最初的投資、非稀釋性撥款以及與阿斯特拉斯制藥公司的合作關系，將其新型多抗原呈遞系統(“MAPS”)疫苗技術推進到臨床試驗中。
- 邁威生物完成19.7億元A輪融資：本輪融資分為兩個階段完成，在領投方拾玉資本的帶領下，東方富海、正心谷創新資本、海通資本、方正和生、贛州發投、華融融德、華金投資、信熹資本、寧波高靈基金、蘇州瑞華、南山國家基金等機構參與了本階段融資，共同助力邁威生物創新品種的研發和產業化。
- 總部位于美國圣地亞哥的腫瘤療法新貴Erasca公司宣布完成2億美元B輪融資：本輪融資由ARCH Venture Partners和Cormorant Asset Management共同領投，EDBI，Invus，Terra Magnum Capital Partners以及其他私人和戰略投資者，以及現有投資者City Hill Ventures，Colt Ventures和LifeSci Venture Partners等跟投。Erasca 公司專有的人工智能藥物發現平臺OPRA，目前覆蓋了Erasca已建立的藥物發現流程，能讓Erasca科學家的研究重點放在最有希望的策略上，從而加速候選藥物進入臨床的進程。
*4月私募融資交易總覽見文末附件
并購版塊的重大事件包括：
- 方達醫藥收購美國Biotranex，擴展藥物代謝和藥代動力學(DMPK)服務。方達醫藥全資附屬公司Frontage Laboratories, Inc.(“Frontage Labs”)已與獨立第三方訂立股權購買協議。根據協議，Frontage Labs將購買Biotranex, LLC(“Biotranex”)的全部股權。
- 平安津村12億人民幣收購盛實百草，交易完成后，平安津村將成為盛實百草的控股股東，持有80%的股權。
- 索元生物(Denovo Biopharma)宣布收購基因治療先驅Tocagen公司(TOCA.US)的核心資產，包括基因治療平臺（逆轉錄病毒復制載體平臺，RRV）及所有相關產品管線的全球權益（僅一個產品大中華區權益除外）。
- 北京康辰生物科技有限公司向泰凌國際股東BVI公司支付現金9億元（暫定對價，分三期支付）購買其持有的泰凌國際100%股份，從而實現對密蓋息資產的收購。收購完成后，泰凌醫藥子公司泰凌亞洲對康辰生物進行增資，預計增資金額3.6億元，增資完成后，該公司將持有康辰生物40%股權。
*點擊圖片瀏覽大圖
本月新藥公司IPO加速爆發：
- 康方生物于4月24日在港股上市：融資額逾3億美金，基石投資者大牌云集，由富達基金(Fidelity)和清池資本(Lake Bleu)領銜，奧博資本(OrbiMed)、博裕資本(Boyu Capital)、Hudson Bay、國新國信東吳海外基金、AIHC Capital、建信資本及中國國有企業結構調整基金等著名投資機構共同參與。
- 上交所有兩家企業上市：貴州三力制藥股份有限公司于2020年4月28日在上交所掛牌上市；萬泰生物4月29日在上交所上市，發行4,360萬股，發行價為8.75元，募資3.815億元。
- 葫蘆娃首發申請獲證監會通過：將于上交所上市，本次擬募集資金43,650.28萬元。
- 卡替生物反向收購上市，亞洲雜貨作為買方與賣方（卡替生物）訂立買賣協議。賣方同意促使重組，及公司有條件同意向賣方收購待售權益。根據重組，卡替（上海）生物技術、登記股東及個人實益擁有人將進行重組，公司將尋求根據買賣協議收購卡替生物技術及目標中間控股公司。
- 科創板方面，成都先導掛牌上市，募資總額83,475.36萬元；康希諾生物、復旦張江、神州細胞順利過會；艾力斯、苑東生物、悅康藥業紛紛提交了上市申請。
- 納斯達克方面，Zentalis Pharmaceuticals 和Keros Therapeutics成功上市。
*點擊圖片瀏覽大圖
精選導讀
熱點趨勢 ｜RNA藥物-醫藥新時代的開端
案例研判 ｜疫苗市場龐大值得持續關注，技術創新疫苗受資本市場追捧
深知灼見
【熱點趨勢 ｜RNA藥物-醫藥新時代的開端】
RNA除了充當蛋白合成的信使(mRNA)外，還具有非常重要的調控功能。RNA研究不斷的強調RNA分子的結構和功能的多樣性。由于其多樣性特征激勵了轉化與臨床研究人員開發基于RNA的治療藥物來應對各種醫療應用。目前最主流的RNA藥物莫過于siRNA和mRNA藥物。
RNAi現象其實是一種降解mRNA的后轉錄基因沉默(PTGS)。雙鏈RNA在胞質中可以被核酸內切酶Dicer切割成多個小片段（21～23 bp，即siRNA）。siRNA再與體內解旋酶等結合形成沉默復合物(RNA-induced silencing complex, RISC)。RISC誘導降解與siRNA中反義鏈互補結合的mRNA，最終靜默特定基因表達。RNAi技術被《Science》雜志評為2001年的十大科學進展之一，卡內基研究所的Andrew Fire和馬薩諸塞大學的Craig Mello因為發現RNAi機制而共享2006年的諾貝爾醫學或生理學獎。
siRNA藥物從轉錄后水平進行治療，相比于其他蛋白水平發揮作用的藥物具有明顯優勢：
1）臨床前研發周期短，候選靶點豐富；
2）高特異性、高效性、長效性。
siRNA研發過程中遇到過重重阻礙，其中系統給藥效果差和脫靶造成的嚴重副作用成為最大阻礙，經過幾年的艱難探索，一方面基因測序技術的發展，測序成本降低，為小核酸藥物產業化提供了可能；另一方面RNA修飾技術使得RNA在血液中的穩定性增加，給藥系統突破使得藥物更高效安全。于是在2018年8月，FDA批準了第一個siRNA藥物Patisiran，用于治療神經退行性疾病hATTR變性；2019年11月20日，又批準了用于治療急性肝卟啉癥(AHP)的第二個siRNA藥物Givosiran。他們都是由Alnylam的siRNA技術平臺研發成功的罕見病藥物。其中Patisiran在2019年上市的第一年全年銷售額已超1.5億美元，預計2020年將增長一倍左右。Alnylam是RNAi藥物的龍頭企業，也是本月最受矚目的融資合作企業，獲得了黑石生命科學高達20億美元的資金來支持其RNAi療法Vutrisiran和ALN-AGT等在研療法的臨床開發。這一投資的目標是讓Alnylam公司不再需要進一步股權投資就可以維持其可持續性發展。除此之外，國內siRNA藥物研發企業瑞博生物也在本月獲得了高達4.7億人民幣的融資?？梢娰Y本市場對siRNA藥物非常青睞。
siRNA藥物在罕見病，尤其是神經系統疾病和肝病的治療中已顯示出成功的治療方法。罕見病由于發病率極低，患病人群少，近年來政府加大罕見病研發的鼓勵措施，包括各種臨床開發激勵措施，如臨床試驗費用相關的稅收抵免、FDA用戶費減免、臨床試驗設計中FDA的協助，以及藥物獲批上市后為期7年的市場獨占期，使得罕見病研發熱情高漲。RNAi技術能夠針對已知的罕見病基因發揮作用，克服了某些靶點蛋白難以成藥的缺點，能較快取得突破。以下為目前處于研發晚期的siRNA藥物：
*點擊圖片瀏覽大圖
隨著siRNA藥物的研發成功，業界對RNA藥物的臨床價值越來越認可，因此mRNA 藥物應運而生。近期新冠疫情的發展更是把mRNA藥物推到了風口浪尖，不同于siRNA靜默特定基因表達，mRNA藥物激活特定基因表達，具體作用機制是通過遞送平臺將體外合成的mRNA遞送到人體中特定的細胞，然后mRNA在細胞質中被翻譯成免疫治療所需要的蛋白或多肽，從而達到治療或是預防疾病的效果。
mRNA藥物與其他生物治療藥物相比存在較多優勢:
1) mRNA易在體外生產和純化, 除去蛋白藥物及病毒載體制備的復雜過程, 同時可避免宿主蛋白及病毒源性污染;
2) IVT mRNA的生產工藝通用性強, 可以快速應用于生產不同的目的蛋白, 節省藥物研發時間, 提高效率;
3) mRNA僅需進入細胞質即可翻譯成蛋白質, 無需進入細胞核, 因此不存在基因的插入和整合, 提高藥物的安全性;
4)通過調節序列修飾和遞送載體可以改變其半衰期;
5)臨床試驗發現, 雖然mRNA的蛋白質表達是短暫性的, 但其對于腫瘤的免疫治療應用有效, 且有利于藥代動力學和劑量的控制。
當然，mRNA藥物開發過程中也會遇到各種各樣的問題，包括：mRNA極易被人體內的RNA酶降解；mRNA表達量不夠大；mRNA無法被精確的遞送到特定的組織和細胞從而激發正確的免疫反應并治療疾病；mRNA的產業化生產缺乏可靠的供應等。但隨著遞送系統和mRNA合成技術的發展，針對惡性腫瘤和傳染性疾病等的mRNA免疫治療已步入臨床應用階段。
目前臨床上抗腫瘤mRNA 疫苗主要有Moderna，BioNtech及CureVac三家企業在研，其中Moderna的針對實體瘤的mRNA-4157與BioNtech的針對轉移性黑色素瘤的BNT122進展最快，均已開展臨床II期試驗，主要抗腫瘤mRNA研發情況如下：
*點擊圖片瀏覽大圖
傳染病mRNA 疫苗主要針對流感、呼吸道合胞病毒RSV、HIV等，其中進度最快的為Moderna針對巨細胞病毒的mRNA-1647，處于臨床II期。此外，針對新冠病毒也專門開發了相關疫苗，其中進展最快的是Moderna公司的mRNA-1273，目前正在開展I期臨床。主要傳染病mRNA疫苗的研發情況如下：
*點擊圖片瀏覽大圖
值得一提的是，國內領先的mRNA創新藥企斯微生物的mRNA個性化腫瘤疫苗和新冠疫苗也有望今年先后推進到臨床試驗階段。這也體現出我國在mRNA疫苗領域有了重要突破。
浩悅資本認為，RNA藥物因其獨有的技術優勢越來越受到資本市場的青睞，目前，這些靶向RNA的療法大都仍然處于臨床前開發階段，它們需要在人體臨床試驗中得到進一步驗證。我們期待隨著各種技術手段的不斷優化和升級，能有更多的有潛力的RNA藥物投入臨床使用，造福更多患者。
【案例研判 ｜疫苗市場龐大值得持續關注，技術創新疫苗受資本市場追捧】
本月疫苗項目領域交易較多，其中專注新型流感疫苗、新型狂犬病疫苗、新型輪狀病毒疫苗和新型老年帶狀皰疹疫苗等產品研發生產銷售的邁科康生物獲KIP資本近億元人民幣融資；主要從事病毒疫苗載體平臺技術，開發包括RSV疫苗在內的若干種疫苗的思安信生物獲得長春高新未披露數額的股權投資；十年磨一劍的疫苗新秀獨角獸康希諾繼去年3月在港股IPO上市之后，在上交所科創板提交IPO上會稿招股書；首款國產HPV疫苗獲批，其研發生產公司北京萬泰生物于4月29日IPO首日上市。
國家政策支持產業結構優化，疫苗企業呈現集中趨勢，鼓勵創新型疫苗的開發。
2019年6月29日通過的最新版《疫苗管理法》是我國首次就疫苗管理單獨立法，支持疫苗產業發展和結構優化，鼓勵疫苗生產規模化和集約化，并支持創新疫苗、新型疫苗、多聯苗多價苗的研究開發。新的管理法還把疫苗分為免疫規劃苗和非免疫規劃苗，在此之前的分類方法為一類苗和二類苗。
而放眼全球市場，疫苗行業也呈現研發生產集中、企業數量收縮的發展趨勢。從美國疫苗行業來看，20世60年代后期，有近40家美國疫苗生產商，在2002 年減少至10多家，到2011年全球80%以上的疫苗市場銷售額來自五家制藥公司。2014年GSK收購了諾華公司疫苗部門后，進一步集中疫苗市場空間，形成了葛蘭素史克，賽諾菲，默克和輝瑞四大天王瓜分市場的局面，銷量最高的疫苗產品也被疫苗巨頭牢牢把控。
疫苗的投資機會與行業趨勢：成人疫苗、創新型二類苗（非免疫規劃苗）、 多聯苗
中國疫苗市場隨著人口老齡化、消費升級等逐漸增加。與美國市場不同，中國的疫苗多為給0-6歲兒童接種的疫苗，而成人疫苗市場尚待開發，且疫苗已被證實是預防老年人常見疾病（例如帶狀皰疹）的最有效方式之一，隨著高齡人口不斷增加，老齡化帶動中國對疫苗的需求增加。
隨著時代與經濟的發展，中國民眾對疫苗接種益處的認識逐漸增加，且更多的公民有能力支付價格較為昂貴的二類疫苗（公民自費，自主接種的非免疫規劃苗）。中國一類苗企業集中度高，主要是中生等國有所; 二類疫苗集中度低，有近40家企業。一類苗（免疫規劃疫苗）的市場被國家疫苗所牢牢把控，創新型二類疫苗是疫苗民企的主要發展機會。二類創新型疫苗國有企業有先發優勢，但隨著市場調控，充分競爭后，康希諾、沃森、康泰、華蘭、智飛等民營企業開始占據上風。民營疫苗企業的研發實力較國有企業強，能支持新型和創新疫苗的研發。
此外，多聯苗也是未來的發展趨勢。因為對消費者來說，尤其是給孩子接種疫苗的家長來說，偏向選擇雖然高價但是可以減少疫苗接種次數的多聯苗。而對于疫苗生產商來說，多聯苗定價高，利潤大，且可以聚攏多個疫苗市場，擊敗對手迅速占領市場。賽諾菲的潘太欣(Pentacel)是目前全球銷量最高的五聯苗，僅次于輝瑞的13價肺炎結合疫苗沛兒和默沙東的Gardasil。多聯苗的研發壁壘是對企業研發實力要求較高。由于多聯多價疫苗研發成功后還要重新做臨床試驗，以保證其安全性和免疫原性與單苗無異，研發企業需要經歷更長的研發上市周期，承擔更大的資金壓力。
極具熱度的HPV疫苗
首個國產二價宮頸癌疫苗——廈門萬泰滄海研發的“馨可寧”已于 2019 年 12 月 30 日獲準上市，預計領先國內同行2年左右。其研發公司萬泰生物也在最近（4月29日IPO首日上市）。
目前國內（按國產宮頸癌疫苗售價為進口疫苗的1/2(約300元/劑，900元/人)計算）疫苗存量市場規模高達2,700億元，按1%的疫苗接種率估計市場需求為27億元。如我國將宮頸癌疫苗納入計劃免疫，疫苗價格下降到100元/人，按國內每年新增適齡女性900萬人估計，年增量市場規模約9億元。作為中國第一個上市的國產宮頸癌疫苗，預計萬泰滄海未來幾年疫苗銷售收入將迎來爆發式的增長。
預防性HPV疫苗也存在無法清除已有HPV病毒感染，且只能預防相關價型、不能覆蓋所有類型的局限性。治療性疫苗旨在通過誘導機體產生細胞毒性的T淋巴細胞免疫反應，從而達到清除病毒及感染病毒細胞的作用。目前治療性疫苗最具代表性的是東方略最核心的產品：針對HPV宮頸癌前病變的DNA治療性疫苗VGX-3100在美國已經進入臨床三期試驗，中國國家藥品評審中心也于2019年批準其開展臨床三期試驗。廈門萬泰滄海生物也開展了治療性疫苗的臨床試驗。
HPV疫苗未來的競爭已趨白熱化。據CDE官網數據，目前除了已經獲批的廈門萬泰滄海生物，還有11家國內企業正在申報HPV疫苗，包括上海生物制品、北京生物制品、武漢博沃、上海澤潤、康樂衛士等，品種包括2價、3價、4價、6價、9價、11價和14價。
疫苗獨角獸公司康希諾——海歸夢之隊
由眾多行業精英組成的疫苗公司康希諾是疫苗行業實力新秀，創始人宇學峰曾擔任南開大學生物系講師，IBEX Technologies Inc.科學家，1998年5月加入賽諾菲巴斯德擔任高管，在生物技術研究和開發方面有30多年的豐富經驗。高管團隊中，除了有來自國內知名疫苗所，軍科院研究所，蘭州所的本土高管，還集中了曾在阿斯利康、輝瑞惠氏、賽諾菲巴斯德、諾華制藥的外企高管。
康希諾作為跨國制藥企業高管團隊回國創立的專業從事高質量人用疫苗的研發、生產和商業化的高科技生物制品企業，技術過硬，在研管線豐富。目前管線正在研發涉及12種疾病領域的15種在研疫苗，其中3款為全球創新疫苗；其兩款腦膜炎結合疫苗(MCV4, MCV2)在中國為首創疫苗，在臨床對照試驗中均達到臨床終點，均申報NDA并已取得受理，預計于2020年獲得新藥申請批準；其被批準一款疫苗:Ad5-EBOV于2017年10月在中國獲得新藥申請批準，可作應急使用及國家儲備。
本月，十年磨一劍的疫苗新秀獨角獸康希諾繼去年3月在港股IPO上市之后，在上交所科創板提交IPO上會稿招股書。
疫苗領域上市公司整體市值不斷增長：
疫苗行業的蓬勃發展也反映在二級市場中。很多疫苗上市公司近5年來，股票市場市值總體來看呈持續增長趨勢。康希諾自去年3月(2019/03)上市以來，目前市值比去年同期翻了約5倍，由去年年中的70億港元（2019/06/28：75.14億），漲至現在的366億。
其他疫苗公司也呈持續增長趨勢：
*點擊圖片瀏覽大圖
綜上所述，浩悅資本認為，我國疫苗市場體量龐大，需求持續增長，是值得關注領域。疫苗領域的投資機會主要集中在創新型的二類疫苗、市場更為龐大的成人疫苗和多聯苗。中國疫苗行業壁壘包括研發能力、生產質量監管以及密集的資金需求，好的疫苗標的需要有強大的團隊，先進的技術和嚴格的質量監管。我們期待在這些條件的不斷完善下，中國的疫苗行業會發展的越來越好。
四月私募融資交易總覽
