（IC photo/圖）

長期以來，科學家一直推測，在中樞神經系統和身體的其他部位之間，存在一道神秘的屏障，阻止某些物質在血液和大腦之間自由流通。

最早意識到這一點的是德國科學家保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）。一百多年前，埃爾利希在做試驗時，研究如何用染料給不同的組織和器官染色。他給動物注射臺盼藍（錐蟲藍）涂料以后，動物的全身組織和器官都變藍了，唯獨腦和脊髓顏色依舊。對這種現象，埃爾利希的解釋是，大腦組織吸收物質的能力不如其他組織。

后來，埃爾利希的一名學生直接將染料注射進了動物大腦的腦脊液中，結果與埃爾利希所做的試驗相反，腦組織被染上了色，但身體其他部分卻沒有變色。根據這兩個發現，研究人員推論，在中樞神經系統和身體的其他部位之間，存在一道神秘的屏障。于是，血腦屏障的概念形成了。

血腦屏障（BBB）是大腦毛細血管壁與神經膠質細胞形成的血液與腦細胞之間的屏障和由脈絡叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，這些屏障能夠阻止某些物質（多半是有害的）由血液進入腦組織。

后來，隨著對血腦屏障的研究步步深入，研究人員發現，對雞胚注入谷氨酸后，谷氨酸能迅速進入雞胚的腦組織，但谷氨酸很難進入成年雞大腦中。對人的研究也觀察到相似的現象。初生兒患重癥黃疸后，膽汁色素很快透入中樞神經系統，并破壞基底神經節形成核黃疸，但成人黃疸患者的中樞神經系統則不會被膽汁色素污染。幼兒的血腦屏障的通透性比成人高，這提示，人和動物個體發育成熟后，血腦屏障的結構和功能才會完善。

到了老年，隨著機體的形狀和功能的退化，血腦屏障的通透性也會增加，因此可能影響到人的健康。老年人的血管會老化出現裂隙，因此血腦屏障也可能像年久失修的水管一樣出現滲漏。臨床上也發現，一些腦外傷、阿爾茨海默病（老年性癡呆）患者體內，某些有神經毒性的蛋白質分子容易從血管滲漏進腦組織，致使疾病惡化。一些研究也發現，血腦屏障的通透性變大與認知功能衰退有一定關系。

美國斯坦福大學的托尼·懷斯·科瑞（Tony Wyss-Coray）團隊2020年7月2日發表于《自然》雜志的一篇文章指出，過去認為血腦屏障隨年齡增長而產生變化，但是，這個認知并不完全正確。

研究人員對小鼠進行試驗，不使用注射外源示蹤劑追蹤物質在血腦屏障中轉運的方法，而是采用為構成血漿的內源蛋白質打上化學小標簽來追蹤蛋白質在小鼠血腦屏障的轉運和全身的活動。

這項研究發現了兩個不同的現象。一是健康的年輕小鼠的血漿蛋白通過血腦屏障進入大腦的數量比以前認為的多得多。二是年老小鼠的血漿蛋白通過血腦屏障進入大腦的數量反而比較低。這打破了舊的認知。過去認為，年輕人的血腦屏障比較強，滲透性低，而老年人的血腦屏障比較弱，滲透性比較高。

是什么原因造成了年輕小鼠的血腦屏障滲透性反而高，老年小鼠的血腦屏障滲透性反而低呢？

關鍵就在于血腦屏障的組成和結構，以及血腦屏障轉運各種物質的方式。血腦屏障是由大腦內的連續毛細血管內皮細胞緊密連接而成，而且有周細胞以及星形膠質細胞參與，形成完整的基膜。但是，組成血腦屏障的主要細胞是血管內皮細胞。在血管內皮細胞上有許多受體，一些物質的分子，如蛋白分子等，就是通過與血管內皮細胞上的受體結合，形成像郵遞包裹一樣的囊泡，再由這些囊泡把蛋白分子打包并運轉到大腦內，或者把大腦內的廢物分子打包運轉出來。

奧秘在于，年輕小鼠的血管內皮細胞上的受體較多，因而能轉運很多物質，而年老小鼠的血管內皮細胞上的受體較少，運送的物質，如蛋白質就較少。這才是年輕小鼠的血腦屏障反而滲透性高，可以運送的物質較多的原因。反之年老小鼠的血腦屏障滲透性較低，運轉的物質較少。同時，這也能從另一個角度解釋為何年老時大腦會衰退，因為新鮮有益的物質運送進大腦的較少，而大腦產生的毒素也較少靠受體運出大腦外，只能在腦內慢慢蓄積，從而損害大腦。

發現血腦屏障其實就是血管內皮細胞靠受體轉運物質的原理后，也可以運用這一原理來研發藥物，治療疾病。其中可以治療的最嚴重的疾病就是阿爾茨海默病。在《自然》雜志發表科瑞團隊文章前的一個多月，美國《科學》子刊《科學·轉化醫學》雜志也發表了兩篇文章，介紹了利用血腦屏障轉運藥物治療老年性癡呆的初步結果。

經過多年的研究，研究人員知道，阿爾茨海默病的發生和發展是因為大腦中聚集了太多的β-淀粉樣蛋白，這種蛋白越多，癡呆癥狀越顯著。如果能通過血腦屏障轉運大腦中一種特定的能抑制β-淀粉樣蛋白的物質，就可以緩解和治療老年性癡呆。有一種物質就能抑制β-淀粉樣蛋白，稱為β位淀粉樣前體蛋白切割酶1（BACE1），是參與β-淀粉樣蛋白形成的一種酶，如果能抑制BACE1，就能抑制β-淀粉樣蛋白的產生和沉積。

而且，研究人員早就發現，血腦屏障上的運鐵蛋白受體就是一種典型的血管內皮細胞受體，這種受體負責把含有鐵的“運鐵蛋白”轉運進大腦。美國Denali Therapeutics公司的創始人沃茨（Ryan Watts）團隊發現，通過特定的抗體中的可結晶片段（Fc）與運鐵蛋白受體結合，就能把后者轉運進大腦。如果再在這個Fc片段上連接上大分子藥物，如BACE1，就能治療老年性癡呆。

沃茨等人使用了抗體的Fc片段，并不斷誘導它們發生突變，使其能結合血腦屏障上的“運鐵蛋白受體”，再把靶向BACE1的抗原結合片段（Fab）與Fc片段連在一起，就能把BACE1轉運至大腦。

對小鼠和猴子的試驗表明，利用血腦屏障中的受體可以連接和形成融合蛋白質，如結合了BACE1大分子的融合蛋白質，而且能讓它們突破血腦屏障的阻礙，轉運至大腦內。結果，減少了這些動物大腦中的β-淀粉樣蛋白水平。

下一步，研究人員計劃對人進行試驗，看這種突破血腦屏障的給藥方式是否能治療或緩解阿爾茨海默病。這種藥物設計也可稱為“藥物特洛伊木馬”。

Denali Therapeutics的研究人員也使用這種特洛伊木馬的方法把異氰酸酯2-硫酸酯酶轉運到大腦以治療亨特氏綜合征。這是一種致命的溶酶體貯積病，患者缺乏異氰酸酯2-硫酸酯酶而不能化解溶酶體而患病，也稱黏多糖貯積癥。表現為，容顏粗糙、角膜混濁、關節僵硬、身材矮小、智力落后等。

能把異氰酸酯2-硫酸酯酶轉運到大腦的藥物稱為DNL310，小鼠試驗表明該藥恢復了亨特氏綜合征小鼠的正常的溶酶體功能，同時阻止了神經炎癥和神經軸突損傷。現在，美國食品與藥物管理局（FDA）已批準DNL310為孤兒藥，將在2020年下半年進行臨床1/2期試驗。

張田勘