最近在互聯(lián)網(wǎng)上流傳一則火熱的新聞，據(jù)稱希望城市（City of Hope）癌癥研究中心開(kāi)發(fā)出一款靶向藥物能夠殺死所有的實(shí)體惡性腫瘤。這樣振奮人心的消息讓廣大民眾與癌癥患者無(wú)不為此感到興奮。然而，實(shí)際上該藥物能抑制多種實(shí)體瘤的數(shù)據(jù)僅限于細(xì)胞實(shí)驗(yàn)階段，這款藥物的研究與開(kāi)發(fā)仍處于早期階段，稱之為“神藥”實(shí)在言之過(guò)早。今天藥明康德 內(nèi)容團(tuán)隊(duì)便針對(duì)該研究進(jìn)行報(bào)道，以期向讀者提供客觀的介紹。
癌細(xì)胞的快速增殖使得細(xì)胞內(nèi)部經(jīng)常存有因DNA復(fù)制所引起的壓力，而引起DNA復(fù)制壓力的事件之一便是復(fù)制和轉(zhuǎn)錄之間的沖突（Transcription Replication Conflicts，TRC），即負(fù)責(zé)基因表達(dá)和基因組復(fù)制的兩個(gè)關(guān)鍵細(xì)胞機(jī)器在相同的基因組位置上產(chǎn)生相互碰撞，這是造成內(nèi)源性DNA雙鏈斷裂和基因組不穩(wěn)定的主要原因（因此癌細(xì)胞中常帶有受損的DNA）。癌細(xì)胞的這項(xiàng)特征也被應(yīng)用于許多抗癌策略當(dāng)中，通過(guò)在癌細(xì)胞中引入更多的DNA破壞，可以對(duì)癌細(xì)胞造成災(zāi)難性損傷而導(dǎo)致其死亡。增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）是一種存在于所有真核細(xì)胞中的蛋白質(zhì)，因其在DNA合成和修復(fù)中發(fā)揮的關(guān)鍵作用，PCNA被廣泛用作腫瘤進(jìn)展的標(biāo)志物，也被視為一個(gè)潛在的抗癌靶點(diǎn)。
而這項(xiàng)由來(lái)自希望城市科學(xué)家發(fā)布在《細(xì)胞》子刊Cell Chemical Biology的論文便描述了由其所開(kāi)發(fā)的一款稱之為AOH1996的PCNA靶向小分子抑制劑。研究人員在多種癌細(xì)胞系和幾種正常對(duì)照細(xì)胞中測(cè)試了AOH1996，他們發(fā)現(xiàn)AOH1996干擾細(xì)胞修復(fù)TRC的機(jī)制，以轉(zhuǎn)錄依賴性方式誘導(dǎo)癌細(xì)胞產(chǎn)生DNA雙鏈斷裂，并防止帶有受損DNA的細(xì)胞在G2/M細(xì)胞周期中分裂與在S期中復(fù)制有缺陷的DNA。因此該藥物能夠選擇性地殺死癌細(xì)胞，同時(shí)不中斷健康干細(xì)胞的生殖周期。在包含乳腺癌、前列腺癌、腦癌、卵巢癌、宮頸癌和肺癌等所檢測(cè)的70多種癌細(xì)胞系中，AOH1996達(dá)到50%生長(zhǎng)抑制（GI50）的中位濃度約為300 nM。相反地，AOH1996在包括人外周血單核細(xì)胞（PBMC）、小氣道上皮細(xì)胞（hSEAC）和神經(jīng)嵴干細(xì)胞（7SM0032）等非惡性細(xì)胞并無(wú)發(fā)現(xiàn)顯著的毒性，即使藥物使用濃度高達(dá)10μM。
“沒(méi)有人曾將靶向PCNA作為一種治療方法，因?yàn)榇说鞍自谝酝徽J(rèn)為是‘不可成藥’的，”論文的第一作者LongGu博士說(shuō)道，“我們發(fā)現(xiàn)PCNA是癌細(xì)胞中核酸復(fù)制錯(cuò)誤增加的潛在原因之一。現(xiàn)在我們知道了問(wèn)題所在并可以抑制它，我們將更深入地了解該機(jī)制，以期開(kāi)發(fā)更加個(gè)體化與專一性的癌癥藥物。”
此外，論文指出AOH1996能通過(guò)在臨床使用相容的配方進(jìn)行口服給藥。在人神經(jīng)母細(xì)胞瘤的異種移植腫瘤小鼠模型當(dāng)中，研究人員以口服的方式對(duì)小鼠進(jìn)行AOH1996的給藥，除了與未經(jīng)治療的對(duì)照小鼠比較外，研究人員同時(shí)檢視AOH1996與化療藥物伊立替康（irinotecan）聯(lián)用的治療效果。伊立替康是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制物，可影響細(xì)胞DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，僅用AOH1996的單輪治療使得小鼠的中位生存率增加約11.5%，未觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。研究人員指出這可能是由于隊(duì)列規(guī)模小和治療持續(xù)時(shí)間短的緣故。然而，當(dāng)使用伊立替康單藥，或同時(shí)使用AOH1996和伊立替康聯(lián)合療法治療小鼠時(shí)，與未經(jīng)治療的對(duì)照組相較，分別使中位生存率增加了34.6%和55.4%。將接受組合療法的小鼠與未治療組或單獨(dú)使用任一藥物治療的各組進(jìn)行比較時(shí)發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療可為小鼠帶來(lái)統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的生存獲益。此結(jié)果顯示AOH1996使癌細(xì)胞更容易受到導(dǎo)致DNA或染色體損傷的藥物影響，例如化療藥物順鉑，因此該藥物具被開(kāi)發(fā)為聯(lián)合療法以治療不同癌癥的潛力。
值得一提的是，AOH1996展現(xiàn)良好的安全性，在遵循美國(guó)FDA良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范（GLP）指南的研究中，該藥物在小鼠和狗中，在有效劑量的6倍或更多倍時(shí)不會(huì)引起明顯的毒性，然而此結(jié)果是否在人類當(dāng)中相同則有賴臨床試驗(yàn)來(lái)印證。希望城市的研究人員在去年已啟動(dòng)相關(guān)臨床1期試驗(yàn)，以檢視AOH1996在人體使用的安全性以及潛在療效。此款藥物已獨(dú)家授權(quán)給由希望城市教授Linda Malkas博士所聯(lián)合創(chuàng)建的RLL初創(chuàng)公司。AOH1996在研小分子最初由Malkas博士所開(kāi)發(fā)。
因此根據(jù)論文結(jié)果，我們應(yīng)當(dāng)知道AOH1996所展現(xiàn)的全面性實(shí)體瘤治療效果仍處于細(xì)胞研究的臨床前階段，也僅在少數(shù)癌種中進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)測(cè)試，而其抑制腫瘤生長(zhǎng)的效果是否能在人體當(dāng)中復(fù)制也仍是未知。Tessa Therapeutics總裁兼首席執(zhí)行官Thomas Willemsen先生之前在接受藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)采訪時(shí)也指出，即便一款藥物進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)，仍有90%的機(jī)率會(huì)以失敗告終。然而隨著該藥物1期試驗(yàn)的展開(kāi)，其最終是否能應(yīng)用于臨床上也會(huì)逐漸明朗，讓我們持著客觀、理性的態(tài)度拭目以待。
