“當你確診之后，得知所有面世的治療藥物只能延遲2~3個月的存活期，并且在這靠藥物維系的幾個月里，生活已經無法自理，身體像‘融化的蠟燭’一樣坍塌，無法說話交流思想，無法吞咽食物，呼吸需要機器支持，大小便無法自理，毫無尊嚴。你會滿足于這樣的藥物嗎?”
3月中旬，第一財經與京東集團原副總裁、漸凍癥患者蔡磊進行了一場長達100分鐘的專訪。訪談中，蔡磊雙手已失去活動能力，下垂至身體兩側，呼吸說話吞咽也略顯吃力，但依然要求助理在座椅后墊上靠枕，保持直立的坐姿——“有尊嚴地活著”在他看來是一件很重要的事，而這就需要“顛覆性藥物”的出現。
漸凍癥，又稱肌萎縮側索硬化（ALS），是一種罕見疾病。2018年，國家衛健委等五部門發布《第一批罕見病目錄》，共涉121種疾病，其中包括漸凍癥。漸凍癥治療藥物的利魯唑也已被納入醫保名錄。
不過，相較于就醫用藥的可及度和可負擔性，蔡磊表示，漸凍癥患者最大的困境是“沒有一種可以給患者帶來存活希望的藥物”。目前全球已經明確的罕見病有7000多種，95％仍無藥可治，其中漸凍癥雖有藥物，但藥效非常微弱。
創新藥是解決罕見病問題的關鍵之一。但由于研發成本高昂、市場空間狹小、投資回報率低但風險高，制藥企業大多不愿投入資金和精力研發，罕見病藥物又稱為“孤兒藥”。
傳統的新藥研發流程亦不完全適用于罕見病。根據醫藥界的“雙十定律”，一款新藥平均需要10年才能完成開發，投入資金達10億美元。而以漸凍癥為例，患者發病后生存期僅2~5年。
“這需要打破舊有的游戲規則。罕見病藥物研發不是做慈善，投資機構不可能會為完全的不確定來注資。那么，如何邁出第一步就很重要。我的想法是把資金、實驗室、藥企、患者和醫院都鏈接起來，盡最大可能縮短疾病研究突破、藥物臨床應用及上市的時間，以獲得投資回收，再以此籌措更多資金，形成藥物研發的融資閉環和可持續生態。”蔡磊稱。
蔡磊接受第一財經專訪 圖片來源：受訪者提供
搭建民間漸凍癥患者科研大數據平臺
漸凍癥的發現史最早可追溯到19世紀20年代，但在這近200年的時間，人們對于漸凍癥的認知仍然停留在病因不明、靶點不清的階段，未能有療法上的顯著突破。
北京協和醫院神經內科主任醫師、中國罕見病聯盟神經系統罕見病專業委員會副主任委員劉明生在接受第一財經采訪時介紹稱，近幾十年來，在世界范圍內，盡管針對ALS的發病機制和治療開展了眾多研究，目前仍缺乏能夠逆轉或阻斷疾病進展的藥物，部分藥物僅僅能夠輕微延緩疾病的進展，如利魯唑、依達拉奉、苯丁酸鈉-牛磺酸二醇、大劑量甲鈷胺。針對SOD1致病基因的反義寡核苷酸治療，顯示出一定的希望，但效果也較為有限。
來自患者的一手真實數據和證據收集，是對各類疾病進行基礎研究的重要前提。然而，對于一種患病率僅1.5~2.7/10萬，在國內平均確診時間長達13個月左右的罕見病種，醫生和科研機構能掌握的樣本數據遠遠不夠。
蔡磊的主治醫生、北京大學第三醫院神經內科主任樊東升曾表示，從2003年到2013年，北醫三院注冊登記的漸凍癥患者有1600多例，2013年到2017年底，新增病例有3000多例。
相關統計數據顯示，中國每年新增漸凍癥病例約2.3萬人，10年累計20多萬人。如果按照病程2~5年估算，目前國內共有漸凍癥患者約6萬~10萬人。
匯集幾千例患者信息和幾萬例患者信息的“數據池”，對于臨床基礎科研產生的價值存在顯著差異。但多重因素下，醫療機構間的“數據孤島”難以打破，這讓臨床專家和科研人員無法高效地對患者病情進行監控、分析，驗證藥物等治療手段的有效性，乃至可能重復試錯。
那么是否能不經由醫療機構，直接收集到患者數據呢？蔡磊聯想到利用互聯網思維和技術能力——通過搭建大數據平臺，直接爭取到患者本人病前、病中、病后全階段患者醫療健康信息共享的知情同意權，再將碎片化的信息進行整合。
一名醫療大數據領域的資深學者告訴記者，這種病友在患者組織的平臺上主動注冊和填報個人基本信息和相關疾病信息（如治療手段、用藥情況、疾病負擔和政策訴求等）的現象，在罕見病群體中并不罕見。一方面，罕見病群體相對小眾，醫療機構鏈接信息有限；另一方面，罕見病群體更容易建立彼此間的信任關系，近年來，平臺型的患者組織也在增多。
“但由于標準化、系統性和可持續性不足，這類民間搭建的醫療大數據平臺數據質量參差不齊，難以滿足臨床醫學要求。”該名學者稱。
為了讓自己搭建的平臺系統可以直接服務于科研，蔡磊決定，將專業的事交給專業的人，最大限度地整合資源，尋求體系性的外部合作。比如，由一線醫生團隊討論具體收集患者的哪些數據、各項指標如何制定，由患者或其家屬協助完成自評自測指標，讓這些指標在準確的同時具有實際可操作性。
2023年是蔡磊確診漸凍癥的第四個年頭，他建立的命名為“漸愈互助之家”的科研大數據平臺也已三年多。“目前，這個平臺觸達漸凍癥患者上萬人，可以說是全球最大的民間漸凍癥患者科研數據平臺。”蔡磊說。
更多的研發管線、更多的成本投入
醫療大數據平臺讓漸凍癥藥物研發路徑更短，效率更高。
北京某臨床前動物實驗服務公司總經理張明（化名）告訴記者，在國內，目前還沒有治療漸凍癥的新藥上市，但一些已經走到了臨床前動物實驗或臨床階段。罕見病在做臨床三期試驗時，往往需要按要求篩選出幾百個病人，作為受試者。由于罕見病患者少、數據分散，臨床試驗的招募往往花費超過1年乃至數年的時間，甚至因招募人數不夠而研發擱淺。
“蔡磊的‘漸愈互助之家’平臺擁有近萬名患者的數據。通過這個平臺，招募受試者變得容易很多。”張明稱。
據蔡磊回憶，他在去年首次發布熱休克蛋白GP96注射液治療肌萎縮側索硬化首批臨床試驗受試者的招募信息后，僅僅兩個小時，后臺就有了700多名患者報名。“臨床用藥要求非常苛刻，往往招募來100名患者，90%可能不合格。利用互聯網，我們將鎖定受試者的效率提高了10倍以上。”
不過，藥物研發的效率提高并不能改變其風險與失敗的概率，過去幾十年人類投入約一萬億美金研發神經退行性疾病藥物，目前幾乎全部失敗，失敗概率超過99.5%。蔡磊沒有將砝碼押注在某一條研發管線上，而是同時推進超過70條研發管線。到2023年初，失敗的有30余條，30余條在研，其中約10條已經或即將進入臨床試驗階段。
更多的研發管線也意味著更多研發成本的投入，無論是臨床前動物實驗還是臨床試驗均是一筆高昂的開支。
以臨床前研究為例，張明表示，首先，要找到與漸凍癥患者表征接近或相似的疾病動物模型，目前業界公認的有2～3種，這就包括SOD1轉基因鼠。
張明稱，如果從國外進口一只SOD1小鼠，全部費用需要近1萬元人民幣；如果經由國內引進開發，價格有所降低，但每只也需1600~1800元，此外要提前6~8個月預訂才能供應。每只鼠出生后，需要進行2～3次基因鑒定，以確認其基因表型，并由專業人士在維持恒溫、恒濕、潔凈的動物房間進行飼養。如此算下來，價格與時間成本壓力都很大。
“按照蔡磊的設想，但凡出現有可能的科研方向，就希望能夠在最短的時間啟動動物實驗，并在基地建立多條管線同時推進的能力。”張明稱，經過近三年時間，目前該動物實驗基地的SOD1老鼠長期保持在1500～2000只，可以同時開展10個左右項目。
但張明坦言，這是一個始終“砸錢”的項目。以每只老鼠完成2次、一次40元的基因鑒定，2000只老鼠共計投入約16萬元，這些老鼠單純飼養費每年也需數百萬元左右，外加購買開銷，目前，維持這個動物實驗基地正常運營已顯得比較吃力。“只能依靠公司里別的項目進行維持”。
“我每天打交道最多的是藥，為之奔波最多的是錢。”蔡磊表示，這3年多來，國內關注并致力于漸凍癥科研的生物科技公司融資已超過10個億。而蔡磊為攻克漸凍癥創立的幾家公司，包括漸愈互助之家，都幾乎沒有收入。
事實上，在政策層面，2015年以來，相關部門從“認可境外臨床試驗數”“加大對藥品試驗數據和知識產權保護”“規定批準上市的罕見病新藥最多可獲得7年的市場獨占期”“從事孤兒藥研發的企業可被認定為高新技術企業，享受企業所得稅優惠政策”等多個維度，鼓勵國內企業加大罕見病藥物領域的投入。
“但從全球來看，從一期臨床到獲批上市，常見病種的創新藥尚且需要花費10年左右的時間，毋寧說罕見病藥物的上市周期，而在這個過程中，資金需求是巨大的。”蔡磊希望，政策層面，可以給罕見病研發的醫藥企業再多一些研發補償和激勵機制。
“比如，可以通過開辟綠色通道，以患者生命救治為出發點，簡化藥物臨床試驗審評和流程，或通過研究者發起的形式快速啟動臨床試驗，在增加罕見病患者生命救治機會的同時，也縮短了藥企投入回收周期。”蔡磊稱。
【來源：第一財經】
